[发明专利]5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物、前药、溶剂化合物及其制备方法，包含这些物质的药物组合物以及其用途。

背景技术

癌症的一个主要标志就是细胞周期失调引起的的无节制的生长。在正常情况下，细胞必须经过四个阶段的细胞周期进行生长，分裂和复制：G1期(生长期)，S期(DNA合成期)，G2和M期(有丝分裂期)。在细胞周期中每个阶段都由被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)的调控。决定G1-S期过渡的关键调节蛋白激酶就是CDK4，它和细胞周期蛋白D(cyclinD)形成一个复合体，将视网膜母细胞瘤(Rb)的蛋白质磷酸化。肿瘤抑制蛋白Rb一旦发生磷酸化，可释放其在未被磷酸化的状态下紧密结合的转录因子E2F，而E2F激活进一步转录并推动细胞周期通过限制检查点(restrictioncheckpoint，R点)。细胞一旦通过R点就不可逆的进入S期。在S期的后期和G2期，CDK1和CDK2与他们的合作伙伴细胞周期蛋白A和B一同合作发挥重要的作用，推动细胞进入M期，完成细胞的分裂与生长周期。在癌细胞中，细胞周期调控受到破坏，癌细胞变得毫无节制地生长、分裂和复制，因此针对调节细胞周期的通路来寻找和发现选择性和强效CDK抑制剂，成为多年来肿瘤学药物研究的主要目标。

针对CDK4和/或CDK6的选择性靶向治疗药物可以在以下几种机制中发挥作用：(1)CDK4基因扩增或蛋白的高表达，这种变化经常出现在高分化和去分化的脂肪肉瘤，并且也在一些其它实体瘤和血液恶性肿瘤；(2)细胞周期蛋白D1的扩增或高表达，这在套细胞淋巴瘤，也在多种实体瘤中观察到；(3)p16INK4A基因(CDKN2A)的损失，这也是在许多癌症中常见的事件。在细胞里，p16INK4A蛋白是CDK4的天然抑制剂，有p16损失癌症一般可能对CDK4的抑制敏感。例如在卵巢癌中，这些癌细胞系具有低p16蛋白水平和高Rb的表达，会对CDK4的抑制剂是比较敏感。因为CDK6和CDK4的蛋白的高度相似性，目前的CDK4抑制剂同时也对CDK6蛋白激酶有类似的抑制作用。目前有三个CDK4/CDK6抑制剂已进入临床试验：palbociclib(PD0332991),LEE011和LY2835219，这些抑制剂使CDK4/6无法与CyclinD形成复合物，有效的阻滞了细胞周期自G1期向S期的进程，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的，并在乳腺癌，神经母细胞瘤，恶性横纹肌瘤，淋巴瘤，肉瘤和其它肿瘤中表现出单剂或与其他靶向治疗药物组合的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明提供了一系列5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、前药分子或溶剂合物，可用于制备治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶信号通路有关的疾病的药物。

本发明提供了以下式Ⅰ所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、前药分子或溶剂合物，

其中，

R¹选自以下基团：

其中，R²和R²’各自独立地选自H,氘(D)，C1-C4烷基，氟和氰基，并且，R²和R²’可以在同一个或不同碳原子上；

n＝1或2

R³选自以下基团：

其中，R⁴选自H，氘(D)和C1-C4烷基，

W选自CH₂,CH₂CH₂,O和NH

X选自CH和N

Y选自CH₂,NH和O

m＝0，1或2

n＝0，1或2；

优选地，

R¹选自以下基团：

R³选自以下基团：

更优选地，

R¹选自以下基团：

R³选自以下基团：