[发明专利]一种二丁酰环磷腺苷钙的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种二丁酰环磷腺苷钙的纯化 方法。

背景技术

二丁酰环磷腺苷钙为环磷腺苷(cAMP)的衍生物。由于cAMP不易透 过细胞膜，而且进入细胞内的cAMP很快地被细胞内之磷酸二酯酶水解，故 制成环磷酸腺苷的衍生物。环磷酸腺苷双丁酰酯对细胞的渗透性比cAMP强， 且能对抗机体内磷酸二酯酶的破坏作用，故其作用时间和速度均比cAMP持 久和迅速，是具有更佳体内药物浓度分布和代谢动力学特性的新一代产品。 二丁酰环磷腺苷钙可以在体内参与细胞能量代谢和蛋白质合成，从而保护濒 死的细胞，加速修复过程，使肾小管的完整性得以保护，进而改善肾内血流 动力学和循环，增加肾血流量，达到保护肾脏功能的作用。二丁酰环磷腺苷 钙具有广泛的细胞活化功能，可参与人体内糖、脂肪、蛋白质三大代谢的调 节，对扩张血管，舒张平滑肌，改善心肌缺血缺氧，特别对心肌细胞的损伤 修复及减轻缺血区再灌注的损伤有着十分重要的作用。二丁酰环磷腺苷钙作 为一种治疗与营养兼顾的心血管制剂，应用在老年稳定型心绞痛人群中，疗 效肯定，能提高生活质量。近期药理学研究表明，G蛋白偶联受体信号通路 中存在cAMP调控作用，因此二丁酰环磷腺苷钙还可能适用于与细胞凋亡和 遗传免疫性等相关的疾病治疗。

二磷酸腺苷钙作为蛋白酶致活剂，目前临床上主要用于治疗心血管疾病 如心绞痛、急性心肌梗死的辅助治疗，亦可用于心肌炎、心源性休克、手术 后网膜下出血和银屑病，并可辅助其他抗癌药治疗白血病。

目前多采用化学合成方法纯化二丁酰环磷腺苷钙，但是纯化方法操作复 杂，且产品纯度较低(液相纯度85％)，影响产品疗效。

因此，提供一种纯度好、利于工业化生产的二丁酰环磷腺苷钙的纯化方 法具有现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种二丁酰环磷腺苷钙的纯化方法。该方法获得 的二丁酰环磷腺苷其液相色谱纯度达到98～98.5％。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种二丁酰环磷腺苷钙的纯化方法，包括以下步骤：

获得二丁酰环磷腺苷钙粗品；

取所述二丁酰环磷腺苷钙粗品与醇混合后，于0℃与醚混合、过滤，收 集滤渣，干燥。

在本发明的一些实施例中，所述醇为乙醇、丙醇、丁醇、或异丁醇中的 一种或两者以上的混合物。

在本发明的一些实施例中，所述醚为乙醚、异丙醚、或甲基叔丁基醚中 的一种或两者以上的混合物。

作为优选，本发明提供的纯化方法中，所述二丁酰环磷腺苷钙粗品的制 备方法包括以下步骤：

步骤1：获得环磷腺苷三乙胺盐；

步骤2：在非质子溶剂中将所述环磷腺苷三乙胺盐与正丁酸酐混合，在 有机碱催化下发生酰化反应，水解，收集二丁酰环磷腺苷；

所述酰化反应为30℃～80℃下避光反应20～36h；

步骤3：取所述二丁酰环磷腺苷成盐，即得。

在本发明的一些实施例中，所述二丁酰环磷腺苷钙粗品的制备方法中步 骤2优选在氮气保护的条件下发生酰化反应。

在本发明的一些实施例中，以g/mL/mL计，步骤2所述酰化反应中所述 环磷腺苷三乙胺盐、所述正丁酸酐、所述非质子溶剂的质量体积比为1：4～ 10：50～60。

在本发明的一些实施例中，步骤2中所述非质子溶剂为四氢呋喃、1，4- 二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、或吡啶中的一种或两者以上的混合 物。所有适用于酰化反应的非质子溶剂都在本发明的保护范围内，在此不作 限定。

本发明所述的技术方案中，所述的有机碱是4-二甲氨基吡啶、三乙胺、 或二异丙基乙基胺。

作为优选，步骤1具体为：将三乙胺盐与水混合后，再与环磷腺苷混合， 制得环磷腺苷三乙胺盐。

作为优选，步骤1中所述再与环磷腺苷混合之后还包括第一纯化的步骤。

在本发明的一些实施例中，所述第一纯化具体为在50℃下真空干燥获得 固体，将非质子溶剂溶解所述固体，浓缩、干燥。凡是能够达到纯化效果的 操作均在本发明的保护范围内，本发明在此不作限定。

在本发明的一些实施例中，步骤3中所述成盐具体为将钙盐与醇-水混合 溶液混合后，与所述二丁酰环磷腺苷的醇混合发生成盐反应。