[发明专利]生物粘附型中空微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及两种弱碱性药物双嘧达莫和法莫替丁生物粘附型中空微球及其制备方法。

背景技术

缓、控释制剂一直是药学研究的重点。很多药物的有效吸收部位在胃或小肠中上部，故药物在胃及小肠中上部释放的量越大，吸收就越多。普通的缓控释制剂可使药物缓慢释放，但药物从胃部转运至肠道过程中，会受到不断变化的生理环境的影响，许多药物未完全释放就已通过吸收部位。随着医药领域技术的不断成熟，药物能在特定的部位释放成为了可能，从而达到提高生物利用度、降低全身毒副作用、增加安全性、降低成本的目的。

胃内滞留给药系统可延长药物在胃肠道的滞留时间，根据需要调整释药速率，获得较理想的缓控释效果。胃内滞留型给药系统根据药物制剂在体内的大小、比重及作用机制可分为漂浮型胃内滞留系统、生物黏附型胃内滞留系统、漂浮-生物黏附协同型胃内滞留系统、高密度型胃内滞留系统、阻塞型胃内滞留系统等。

漂浮型胃内滞留系统是一种口服后在胃内呈漂浮状态的制剂。根据漂浮机制不同，胃漂浮制剂可分为泡腾型漂浮制剂和非泡腾型漂浮制剂。泡腾型漂浮制剂通常含有碳酸盐等起泡剂，当碳酸盐与胃液接触时发生反应，产生二氧化碳使制剂漂浮。非泡腾型漂浮制剂是利用自身密度小于内容物密度而在胃液中呈漂浮状态。中空微球由于其内部的空腔结构而具有良好的漂浮性，属于多单元非泡腾型漂浮制剂，可延长药物在胃内的滞留时间从而提高药物的生物利用度。目前国内外已研究制备出了多种中空微球，但普通的胃漂浮制剂口服后必须一直保持胃内容物的含量，患者需在服药时和服药后每隔1h饮用100mL水，以增加胃液体积，否则无法起漂发挥疗效。

胃肠道生物黏附制剂是利用高分子材料与胃肠道粘膜之间的黏附作用来延长药物在胃肠道中滞留时间的制剂。但当胃内充满液体及其他内容物时，该制剂不能与黏膜接触而无法起到生物黏附作用；且药物在胃黏膜上黏附后，若胃内充满食物并蠕动时或胃黏膜不断更新脱落及胃内pH变化时，制剂会脱离胃黏膜，被胃排空。

综上所述，若将两种制剂技术结合起来，将药物制成胃内漂浮-生物黏附协同型制剂，在胃内发挥协同作用，可弥补两种单独技术的不足。

漂浮-生物黏附协同型胃内滞留系统由于其漂浮性与生物黏附性，使药物在胃及十二指肠中的滞留时间延长，较好地实现了酸易溶型小分子药物在胃肠道中的缓释，促进药物在胃与十二指肠的吸收，增强药物在胃局部的治疗作用。其作用机制为：经口给药后先黏附于胃黏膜层，随着胃蠕动或胃黏膜层不断更新及胃内pH值的变化，制剂与胃黏膜一起脱落，产生相应的胃内漂浮制剂，制剂漂浮在内容物表面，一定时间后随胃排空进入小肠黏附在小肠壁上，从而延长药物在胃肠道的滞留时间，增加药物在有效吸收位点的吸收。

漂浮-生物黏附协同型胃内滞留系统能显著提高药物的生物利用度，提供更加可靠的疗效。目前，已有的漂浮-生物黏附协同型胃内滞留系统可分为一单元给药系统和多单元给药系统两类。一单元给药系统主要指片剂，通常采用粉末直接压片法制备，通过添加碳酸盐使制剂漂浮，添加黏附性辅料如卡波姆、羟丙甲基纤维素等使制剂具有生物黏附作用。，这种给药系统的主要缺点是患者胃排空速率的个体差异会导致药物在胃内的滞留时间不确定，从而使药物在吸收量上存在较大差异性；而由分布均匀的微粒组成的多单元胃漂浮给药系统，很少受到消化道输送食物节律的影响，可以避免胃排空过程中由于“全有”或“全无”造成的个体差异性，减小药物对胃肠道局部的刺激性以及药物的突释，并且重现性较好。