[发明专利]多取代嘧啶类他汀内酯脱水化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种他汀类药物，具体来说是一种多取代嘧啶类他汀内酯脱水化合物及其用途。 

背景技术

高血脂是各种心脑血管疾病的诱因，人群流行病学调查表明，对于中国男性人群而言，低密度脂蛋白(人体血液中脂质大多与白蛋白结合形成脂蛋白而存在)浓度每升高1mmol/L即可使冠心病发病率上升36％，而缺血性脑卒中风险增加31％，在当今世界“三高”(高血脂，高血压，高血糖)是各种疾病的风险因素或是其直接病症。各种医学和生物学代谢研究证明，人体血液中血脂(脂蛋白)的含量与肝脏中的3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase，HMGR)活性有决定性的关联：HMGR酶同底物3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA,HMG-CoA)结合发生两次涉及四电子转移的还原反应而生成人体脂质合成的关键原料3,5-二羟基戊酸。3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂(即市售的他汀类药物)是市场上销售的主流降血脂药物，其中由美国辉瑞公司开发销售的阿托伐他汀钙制剂截至2008年销售额为124亿美元，堪称医药史上的“重磅炸弹”。该类型药物由于在人体中经代谢会暴露出同HMGR酶结合底物HMG-CoA相同的3,5-二羟基戊酸结构，同时其同HMGR的结合能力要远远大于正常的底物HMG-coA(HMG-CoA同HMGR结合的K_m为umol/L数量级，而他汀类药物的IC₅₀在nmol/L数量级，这样他汀类药物进入人体后即会争抢HMGR的催化活性位点，进而阻止HMGR同HMG-coA的结合，即抑制了HMG-CoA向3,5-二羟基戊酸的转化，进而最终抑制了人体内脂质的合成。 

他汀类药物从最为其原型药物的美伐他汀被发现到第一代洛伐他汀在美国由默克公司开发上市销售以来，其已经历了天然发酵他汀，人工合成他汀，第三代超级他汀三个阶段。随着对他汀类药物的作用机理和计算机辅助药物分子设计的不断深入研究和发展，认识到在现有他汀类药物或其类似物的适当位点引入氟 原子对提高药物分子的HMGR酶抑制活性或降低药物的毒副作用有作用。国外专利如美国专利US5409820，US4965200，US5622985，US5691173，US20020183527，US4681893，US5354772，USRE37314，US685868，US6465447，US5753675，US5856336，US7022713，US5854259和加拿大专利CA1323836，CA2072945等中国专利CN101580497A，CN101230055A，CN1539417A和文献(Science，2001(292):1160-1164)等都直接或间接断言了3S,5R-3,5-二羟基戊酸结构是该3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)具有活性的必须结构，因而市面上上市的他汀类抗高血脂药物都是该类结构，现有专利也都保留了该必须结构。然而，他汀类药物也具有不良反应，如：肝病、致癌毒性、肌肉副反应，特别是横纹肌溶解，正是由于这个严重的毒副作用，使得西立伐他汀(cerivastatin)撤市。 

利用计算机辅助药物设计中模型预测结果，设计合成了一系列含有2-己烯内酯片段结构的他汀类药物衍生物，经过HMGR酶抑制活性实验测试，发现该系列化合物具有同市面上销售的他汀类药物相同数量级或更低数量的IC₅₀测试值，可作为抗高血脂药物使用。 

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种多取代嘧啶类他汀内酯脱水化合物及其用途，所述的这种多取代嘧啶类他汀内酯脱水化合物及其用途要解决现有技术中的他汀类衍生物具有毒副作用，而且治疗高血脂的效果有限的技术问题。 

本发明提供了一种化合物，其结构式如下所示，