[发明专利]一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，属于医药化工和生物化工技术领域，也属于生物催化及不对称催化技术领域。

背景技术

心血管疾病是危害人类健康最常见、最严重的疾病之一，他汀类药物是目前治疗高血脂等心血管疾病最有效的药物之一。瑞舒伐他汀是一种新型的HMG-COA还原酶抑制剂，能够有效低降低血脂，其单独使用效果超过其他他汀类的药物，号称“超级他汀”。(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(IV)是合成瑞舒伐他汀的关键中间体，一般由(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯(I)经过三步反应制备而成。

化合物(IV)传统的合成方法如下：

1)还原：化合物(I)在甲醇溶剂中降温，滴加硼烷，然后冷却至-70～-80℃分批加入硼氢化钠，反应结束后，酸中和，浓缩溶剂，萃取，洗涤，再次浓缩溶剂得化合物(II)；

2)双羟基保护：化合物(II)与2，2-二甲氧基丙烷混合均匀，滴加甲磺酸催化反应，反应结束后加入溶剂萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩得化合物(III)；

3)缩合：化合物(III)在DMF溶剂中，四丁基溴化铵的催化下，与无水醋酸钠反应，反应结束后，回收DMF，加入正己烷萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩部分正己烷，冰箱中结晶，离心，干燥得化合物(IV)。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种反应条件温和、不需要超低温反应、减少了溶剂消耗、提高了收率、节省成本的(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(IV)的制备方法。

为了解决上述问题，本发明的技术方案是：一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其步骤为：

a)还原：在反应器中加入化合物(I)、水、葡萄糖、羰基还原酶(购自苏州汉酶生物技术有限公司)、乙醇脱氢酶(购自苏州汉酶生物技术有限公司)和辅酶(NADP)，控制温度在10-30℃，用碱液调节pH＝6.5-7.5，维持在此温度下反应约10-20h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏浓缩乙酸乙酯，蒸馏结束得化合物(II)；

所述的化合物(I)与水、羰基还原酶、乙醇脱氢酶、辅酶和葡萄糖的质量比为：1:9～11：0.1～0.3:0.2～0.5:0.01～0.03：1.2～1.3；

b)双羟基保护：步骤a)所得的化合物(II)加入2，2-二甲氧基丙烷，室温(20～25℃)下滴加甲磺酸反应1-3h，反应结束后饱和碳酸氢根盐溶液中和至pH＝7.5-8.5，正己烷萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩溶剂得化合物(III)；

所述的化合物(II)与2，2-二甲氧基丙烷、甲磺酸的质量比为：1:0.7-1.0:0.01-0.02；

c)缩合：上述步骤中所得化合物(III)加入DMF溶剂、无水醋酸钠和四丁基溴化铵，升温至130～140℃，搅拌反应22～28h，反应完全后，减压蒸馏回收DMF，然后加入正己烷溶解，饱和食盐水洗涤，脱除部分溶剂，放料，装小桶，入冰箱，冷冻48h，抽滤，干燥得目标产物化合物(IV)；

所述的化合物(III)与DMF、无水醋酸钠和四丁基溴化铵的质量比为：1:8-10:1.9-2.1:0.1-0.3。

反应方程式为：

有益效果：该制备方法反应条件温和，不需要超低温反应，减少了溶剂消耗，提高了收率，节省成本。

具体实施方式

下面结合具体实施例详细描述一下本发明的具体内容。

实施例1

1)在烧瓶中分别加入化合物(I)10g、甲苯60g、磷酸盐水溶液50g，搅拌，控制温度为35℃，加入羰基还原酶4g和辅酶(NADP)0.2g，，维持pH在6.5-7.5之间，在此条件下反应约25-60h，TLC检测反应终点，反应结束后升温至75-80℃，加入硅藻土1g搅拌过滤，滤液分层取甲苯层，甲苯层加入清水洗涤三次(70ml*3)，洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水至混合物的水分小于等于0.1％，备用。