[发明专利]一种孟鲁司特钠中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，属于医药化工和生物化工技术领域，也属于生物催化及不对称催化技术领域。

背景技术

孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂，是一种安全、高效、低毒的平喘药和抗过敏药物。该药物由美国默克公司研制，于1998年04月在英国上市，同年的10月在美国上市，2002年在中国上市，该药物的专利期即将到期，因此具有广阔的市场前景。

孟鲁司特钠中间体(化合物III)，化学名为：(αs)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇，是制备孟鲁司特钠的关键中间体，其结构式如下：

化合物(III)传统的合成方法如下：

化学还原：二异松蒎基氯硼烷的四氢呋喃溶液，降温至-15～-20℃，滴加化合物(I)的四氢呋喃溶液，保温反应2-5h，TLC跟踪反应终点，反应结束后加入碳酸氢钠水溶液搅拌水解，加入石油醚结晶过滤得粗品，粗品再加入甲苯溶解，清水洗涤三次，在甲苯中重结晶得化合物(II)；

格式反应：上述化合物(II)加入甲苯回流脱水备用，含有四氢呋喃溶液的甲基氯化镁加入无水氯化铈在升温至回流反应5-7h，反应结束后降温至-10℃以下滴加上述化合物(II)的甲苯溶液，反应10～30min，TLC跟踪反应终点，反应结束后醋酸铵水溶液淬灭反应，清水洗涤，浓缩溶剂，加入乙醇和石油醚的混合溶液结晶得化合物(III)；

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种选择性高，反应条件温和，环境友好，不需要分离中间体(化合物II)，提高了收率，节省了成本的(αs)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇(III)的制备方法。

为了解决上述问题，本发明的技术方案是：一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，其步骤为：

1)生物还原：向反应器中加入化合物(I)、甲苯、水、羰基还原酶(购自苏州汉酶生物技术有限公司)和辅酶(NADP)(羰基还原酶来自毛霉菌)，控制温度在25～45℃，维持pH＝6.5-7.5，在此条件下反应25-60h，TLC检测反应终点，反应结束后升温至75-80℃，加入硅藻土搅拌过滤，滤液分层取甲苯层，甲苯层加入清水洗涤至少三次，洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水，脱水至甲苯与化合物(II)混合物的水分质量百分含量≤0.1％；

其中，所述的化合物(I)与甲苯、水、羰基还原酶和辅酶的质量比为：1:5～8：4～5:0.4～0.6:0.01～0.03；

2)格式反应：甲基氯化镁的四氢呋喃溶液加入至反应器中，加入无水氯化铈，升温至回流，反应5-7h，反应结束后降温至-10℃以下滴加步骤1)中脱水后化合物(II)的甲苯溶液，滴加完毕，维持温度-15～-10℃保温反应2～5h，TLC检测反应终点，反应结束后加入醋酸铵水溶液淬灭反应，加入清水洗涤至少三次，浓缩去除总甲苯质量85％-90％甲苯溶剂，滴加石油醚降温结晶，抽滤洗涤干燥得化合物(III)；

所述的化合物(I)与甲基氯化镁、无水氯化铈、甲苯和石油醚的质量比为：1:1.2～1.5:0.5～0.7:7～8:6～7。

反应方程式为：

有益效果：该制备方法选择性高，反应条件温和，环境友好，不需要分离中间体(化合物II)，提高了收率，节省了成本。

具体实施方式

下面结合具体实施例详细描述一下本发明的具体内容。

实施例1

1)在烧瓶中分别加入化合物(I)10g、甲苯60g、磷酸盐水溶液50g，搅拌，控制温度为35℃，加入羰基还原酶4g和辅酶(NADP)0.2g,，维持pH在6.5-7.5之间，在此条件下反应约25-60h，TLC检测反应终点，反应结束后升温至75-80℃，加入硅藻土1g搅拌过滤，滤液分层取甲苯层，甲苯层加入清水洗涤三次(70ml*3)，洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水至混合物的水分小于等于0.1％，备用。