[发明专利]一种用作光动力药物载体的上转换荧光微米颗粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可以用作光动力药物载体的上转换荧光微米颗粒的合成方法，属微纳米材料制备及其在生物医学中的应用领域。

背景技术

光动力疗法(photo dynamic therapy，PDT)是一种非侵入性的癌症治疗方法，需要借助具有特定波长的光线和被称为光敏剂(photosensitizers，PS)的光疗药物，其作用机理基于光敏剂和环境氧之间所发生的光化学反应。光敏剂是一类本身稳定无毒性，但可以在特定波长光束照射下生成有毒性的单线态氧和自由基的有机分子。光动力学治疗中，将光敏剂预先注入机体，由于肿瘤组织高吸收、低代谢，一段时间后会特异性沉积在肿瘤组织。再以特定波长的光照射激活光敏剂，产生单线态氧和自由基等杀死肿瘤细胞，达到治疗目的。

作为一种入侵性最小的治疗手段，光动力疗法在生物技术领域引发了人们极大的研究兴趣。但是，目前用于临床的光动力疗法存在一个普遍的问题，即大部分光敏剂仅能吸收波长位于400-700nm波段的可见光，因此其光化学反应只能被可见光激活，若要实施光动力疗法，必须用可见光照射注射有光敏剂的生物组织。而生物组织对可见光的吸收很强，导致可见光在生物组织内的穿透深度很小，仅有几个毫米，无法到达组织内部，只能作用于组织的表皮，如皮肤、食道、口腔粘膜、肺癌、膀肌等表浅病理组织，因而其临床应用受到了很大的限制，仅能用于体表恶性肿瘤、食管癌、胃肠道肿瘤、口腔肿瘤、膀胱癌等的治疗。如果能够在组织穿透力很强的近红外(near-infrared，NIR)光的照射下实施光动力疗法，就可以突破这些局限，原因是生物组织对近红外光几乎没有吸收，与可见光相比，近红外光的组织穿透深度更大，而且对健康的生物组织伤害更小。然而，由于大多数光敏剂只能吸收可见光，不能吸收近红外光，因此，能够在近红外光照射下发射高强度可见光的上转换荧光材料被人们寄予厚望，它们能够作为光转换器，首先将所吸收的近红外光转化为可见光，然后由可见光激活光敏剂的光化学反应，从而解决传统PDT所面临的问题，为深层肿瘤的光动力学治疗提供可能。

2007年，Zhang等人率先报道了利用上转换荧光纳米粒子在癌症光动力学治疗中应用的机理。他们首先制备了二氧化硅薄层包覆的NaYF₄:Yb,Er(NaYF₄:Yb,Er@SiO₂)上转换荧光纳米粒子，该纳米材料能够在波长为974nm的近红外光照射下发出波长为537nm和635nm的上转换荧光，其中537nm的荧光恰好可以被最大光吸收波长为540nm的光敏剂MC540所吸收，并激活MC540的光化学反应，进一步用NaYF₄:Yb,Er负载光敏剂MC540，所制得的NaYF₄:Yb,Er@SiO₂-MC540复合纳米粒子对癌细胞有明显的光动力疗效(J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4526-4527)。自此，科研工作者们就一直致力于开发新型的上转换荧光材料，并将其作为光动力药物载体，负载各种光敏剂。

但目前来讲，能够用作光动力药物载体的上转换荧光材料种类仍然很少。其主要原因:一是上转换材料的发光波长与光敏剂的吸收波长不匹配，无法有效激活光敏剂的光化学反应；二是上转换荧光材料的颗粒尺寸较大，不能被细胞吞噬，因此无法将所负载的光敏剂运送到细胞中。

发明内容

本发明针对可用作光动力药物载体的上转换荧光材料种类较少的问题，提供了一种新型上转换荧光材料的制备方法，通过该方法制备了铒掺杂磷酸镱(YbPO₄:Er)上转换荧光微米颗粒，该材料能够负载光敏剂部花青540，并能在近红外光的照射下发出绿色荧光，其发光波长与光敏剂部花青540的最大光吸收波长非常接近，可有效激活部花青540的光化学反应。该材料粒径小，生物相容性好，能够被癌细胞吞噬，可以将所负载的光敏剂直接运送到细胞中，进一步提高了光动力疗法的治疗效果。

为实现上述目的，本发明通过如下技术方案实现：

本发明所述上转换荧光微米颗粒的制备过程：

将硝酸镱Yb(NO₃)₃、硝酸铒Er(NO₃)₃、磷酸氢二铵(NH₄)₂HPO₄溶解于溶剂中，转移至高压釜中溶剂热反应12小时后，进行高温烧结制备铒掺杂磷酸镱(YbPO₄:Er)上转换荧光微米颗粒。