[发明专利]一种用于膀胱内递送药理活性物质的漂浮凝胶及其药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种用于膀胱灌注缓释给药的漂浮凝胶及其药物制剂。

背景技术

膀胱灌注给药能够快速直接地作用于膀胱，全身副反应极少。膀胱灌注给药广泛应用于膀胱疾病，如膀胱癌术后的化疗，采用规律的膀胱灌注化疗预防膀胱癌术后的复发，使得膀胱癌复发率显著降低。目前传统的给药方式为将药物溶液直接行膀胱灌注，但是药物溶液很快被膀胱内的尿液稀释，并且几乎所有的药物溶液将在灌注后首次排尿过程在排出体外，这就大大降低了药物的疗效。

为了延长药物在膀胱内的滞留时间，有效的方法之一就是将药理活性物质包入凝胶，将凝胶作为药物的“存储盒”，避免药物在第一次排尿后完全被排除体外。目前有相关文献报道使用凝胶作为药物载体用于膀胱灌注药物递送。Tyagi报道了使用PEG-PLGA-PEG制作成温度敏感凝胶用于膀胱灌注载药[Pharmaceutical research. 21:832-837 (2004)]。Ke报道了使用泊洛沙姆407制作成温度敏感凝胶用于膀胱灌注载药[Nanoscale. 4:6425-6433 (2012)]。这些文献报道的结果表明使用凝胶用于膀胱灌注能够显著延长药物在膀胱内的滞留时间，提高药效，因此将凝胶作为药物的载体用于膀胱灌注具有极大的应用前景。但是由于凝胶具有很强的粘度，很容易与组织粘连，最容易引起的及最严重的后果是引起尿路堵塞。并且凝胶作为一种异物若大面积直接接触膀胱壁组织必然会引起严重的膀胱刺激症状（尿频、尿急、尿痛）。

中国申请CN1426818公开了一种诊断、预防和治疗泌尿、生殖系疾病的一种新的用药方法膀胱漂浮缓释药剂，由释药体（１）和双腔导尿管（２）组成；其特征在于：Ａ、应用各种技术制作出相对密度小于尿液的缓释制剂，注入膀胱后漂浮于尿液的上部，排尿时而不被排出体外，并缓慢释放药物，达到长效的目的。必要时可在膀胱漂浮缓释药剂内加入磁性物质或具有与膀胱粘膜吸附功能的物质；释药体（１）可为固体、液体、气体，若是固体可制成由三部分组成的释药体（１）即：表层部分（９）：由润滑剂和消毒剂构成；药体部分（１０）：由基质和药物构成，可制成缓释、控释剂型；核心部分（１１）：由染料构成。若是液体（即：乳剂、油剂、水剂）可将某些乳剂、油剂、水剂作为基质与某些缓释剂和药物组合在一起，制成液体释药体（１），若是气体，可将某些药物气化后，制成气体释药体（１）。Ｂ、释药体（１）不论是固体、液体还是气体，其相对密度都要制成比尿液低的剂型，以便漂浮在尿液上；像乳剂、油剂、气体剂型一般都比尿液比重低，若释药体（１）的相对密度比尿液高时，可将比尿液相对密度低的物质加入到释药体（１）中，比如：将气体的微小气泡分布在释药体（１）中等，还可将磁性物质加入到释药体（１）中，然后在人体相应体表部位加上磁性裤头或腰带等，将之被动吸附在膀胱壁上，另外，还可将释药体（１）制成与膀胱壁粘膜具有亲和性的释药体（１），比如抗原抗体结合等方式，主动吸附在膀胱壁粘膜上。这样在排尿时，不致于把释药体（１）排出体外。还有如Ａ所述释药体（１）三个部分可只选用其中的一个部分或者两个部分，也可三个部分都用。该技术方案虽然提出了制作膀胱漂浮缓释药剂的各种方案，但是对于如何实现缓释药剂的漂浮没有作出明确说明。特别是虽然提出了将气体的微小气泡分布在固体、液体或气体释药体中，使缓释体的密度低于尿液，从而实现缓释体漂浮于膀胱中，但是如何实现将气体的微小气泡分布在固体、液体或气体释药体中这一关键技术步骤并没有提出可行的技术方案。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种用于膀胱灌注缓释给药的漂浮凝胶及其制备方法，以解决药物在膀胱灌注给药后的第一次排尿被完全清除出体外，解决因凝胶粘度强引起的尿路堵塞，解决凝胶直接接触膀胱壁引起的膀胱刺激征。同时，本发明提出了多种可使缓释体（即悬浮凝胶）产生气泡的方案，以实现缓释体在膀胱内的尿液中的悬浮。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种用于膀胱内递送药理活性物质的漂浮凝胶，所述漂浮凝胶由包括高分子材料和产气物质的原料制备而成。

本发明所述漂浮凝胶可作为药物缓释体，其利用产气物质产生的起泡完成高分子材料的悬浮，从而最终实现药物活性成分的可控释放。

其中，所述的高分子材料包括泊洛沙姆、羟丙甲基纤维素、PEG-PLGA-PEG、聚卡波非、胶原蛋白、壳聚糖或微晶纤维素中的一种或几种；所述的产气物质包括碳酸氢铵、碳酸氢钠、空气或全氟化碳中的一种或几种。