[发明专利]PSI-7977中间体化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于合成抗丙肝药物索氟布韦(PSI-7977)中间体化合物的制备方法。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个严重的世界性健康问题。据目前世界卫生组织估计，全球约有1.7亿人(约占全球人口的3％)是慢性感染者，并且有发展成肝硬化或肝细胞癌的危险。从1989年研究人员发现丙型肝炎病毒到2011年5月，全球没有一个针对丙型肝炎的治疗药物，临床上只能用具有广谱抗病毒作用的α-干扰素和利巴韦林治疗丙型肝炎。虽然α-干扰素和利巴韦林的联合用药对治疗丙型肝炎有一定的疗效，挽救了很多丙型肝炎病毒患者的生命，但病人的持续抗病毒应答比例有待提高，不能满足临床的需要。

2011年5月份，美国食品药品管理局(FDA)先后批准了替拉普韦(Telaprevir)和波普瑞韦(Boceprevir)用作针对丙型肝炎治疗的药物，这两种药物把病人的持续抗病毒应答比例从α-干扰素/利巴韦林的40％～50％提高到60％～70％，但仍然不能治愈丙肝。

索氟布韦(又称PSI-7977，英文名称Sofosbuvir)，化学名称：(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-二甲基-[1,3]-二氧戊环基-4]-2,3-二羟基-2-甲基丙酸乙酯，是吉利德公司针对丙型肝炎病毒开发的一种尿嘧啶核苷酸类似物聚合酶抑制剂，并于2013年12月在美国成功上市，主要用于丙肝病毒所致的慢性破坏性感染的治疗。该药物通过阻断病毒复制所必需的一种蛋白来发挥作用，具有优异的抗HCV活性，无需干扰素的辅助治疗，并且可以完全治愈丙肝，为患者带来了实际益处。

(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷是制备索氟布韦(PSI-7977)的关键中间体，具有式I所示的化学结构。

目前文献报道的该中间体的制备方法主要有以下几种：文献(Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids,2011,vol.30,#11，p.886–896)报道了如路线1所示的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法，该路线具有很好的立体选择性，但是反应路线长、收率低，操作过程繁琐、不适合工业生产。

目前应用较广的为路线2(WO2006/031725、WO2008/045419和J.Med.Chem.2010,53,7202–7218)，该路线相对较短，但反应时间长、反应温度高、条件较为苛刻，过程繁琐，不利于规模化生产。

发明内容

针对现有技术存在的上述缺陷，本发明提供一种安全可控、易于操作、产品收率高、纯度好、反应条件温和、适合规模化工业生产的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法，所得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷具有较高的光学纯度。

本发明提供一种制备式I所示中间体化合物的方法，该方法通过化合物IV与化合物III在四氯化锡催化下反应得到中间体化合物II，然后化合物II脱除保护基R得到式I所示的中间体化合物。具体地，该方法包括以下步骤：

(1)在四氯化锡存在下，化合物III与化合物IV反应，得到化合物II；

(2)化合物II脱除保护基R得到式I所示的中间体化合物；

其中，R为羟基保护基团，独立地选自乙酰基(Ac)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)，优选苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)，更优选苯甲酰基(Bz)；

L为离去基团，选自乙酰氧基(AcO)、苯甲酰氧基(BzO)、甲磺酰氧基(MsO)、甲苯磺酰氧基(OTs)、溴(Br)、氯(Cl)，优选氯。

步骤(1)中化合物III与化合物IV的投料摩尔比为1：0.8～1.5，优选1：1～1.5，更优选1：1～1.2；化合物III与四氯化锡的质量体积比(g/ml)为1：0.5～0.8，优选1：0.6；反应温度为40～80℃，优选50～70℃，更优选60～65℃；反应时间为5～25h，优选10～20h。

步骤(2)中保护基团R在如下溶剂体系中脱除：醇钠的醇溶液、烷基胺的醇溶液，无机碱的水溶液，所述醇钠选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠；所述醇溶液选自甲醇溶液、乙醇溶液；所述无机碱选自NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃；反应温度为-5～10℃，优选-5～5℃，更优选0～5℃。