[发明专利]注射用盐酸索他洛尔

说明书

技术领域：

本发明涉及一种注射用盐酸索他洛尔粉针剂，属化学药物制剂领域。

背景技术：

盐酸索他洛尔化学名称为：(RS)·4·(1·羟基·2·异丙胺基乙基)甲磺酰苯胺盐酸盐。属II类抗心律失常药(β肾上腺素受体阻滞)，并兼有III类抗心律失常药物的作用(延长动作电位时程的药物)，具有作用强、抗心律失常治疗适用范围广、副作用小等优点，索他洛尔兼有延长心房、心室不应期，减慢房室传导、阻滞房室旁道的前向和逆向传导，因此索他洛尔对各种原因引起的室上性心动过速均有效，其β阻滞剂作用可使室上性心速减慢，临床上适用于各种危及生命的室性快速性心律失常。

目前以盐酸索他洛尔为原料的制剂有盐酸索他洛尔片，盐酸索他洛尔注射液及注射用盐酸索他洛尔冻干粉针。临床实践显示，口服剂型索他洛尔片，起效速度相对较慢，而且需要水送服，因此不适合用于抢救危重病人；注射剂型盐酸索他洛尔注射液虽然起效快，但因在生产过程中需要经过高温灭菌，会使其产品在保质期内有部分降解，导致有关物质升高，有关物质和可溶性微粒超标，存在一定的安全隐患，同时采用静脉推注的方式给药，时间较长，用药不便。

随着冻干技术在药物领域的成熟，其越来越受关注，它在无氧真空状态下制成，因此药品不会被氧化，污染机会减少，冻干粉针剂在使用前需要用适当溶剂复溶，然后用于肌注或静滴，但是冻干粉针在使用过程中，对临床配制和输液时间具有严格的限制，并且在制造冻干粉针的预冻过程中，药液浓度越来越高，冻实后冰面中心处浓度最高，冻干固化时中心受到挤压形成中间突起的硬盖致使冻干后复溶时间延长，复溶效果不好，给临床用药带来一定的安全隐患。

中国专利申请公布号CN1481786A(申请公开日2004年3月17日)公开了注射用盐酸索他洛尔及其制备方法，该冻干粉针剂由活性成分盐酸索他洛尔、冻干支持剂和pH缓冲剂组成，所述冻干支持剂选自右旋糖酐40、甘露糖、氯化钠、乳糖。

通过实验我们发现将盐酸索他洛尔与适量赋形剂，比如甘露糖、右旋糖酐、聚乙二醇等加适量注射用水溶解配成溶液，产品复溶效果不好，特别是复溶时间较长，因此在实际应用中不适于抢救危重病人。

发明内容：

本发明的目的是针对上述不足，提供一种复溶效果好，特别是复溶时间短的注射用盐酸索他洛尔无菌分装粉针剂。通过本发明所采用的方法得到的盐酸索他洛尔无菌分装粉针剂复溶时间明显短于其他赋形剂的盐酸索他洛尔粉针剂，因此方便临床使用，经检测所获得的盐酸洛尔粉针剂可见异物、不溶性微粒均符合有关规定。

发明人在经过大量实验后，发现盐酸索他洛尔药液的pH值、赋形剂的种类与用量均会影响产品的复溶性及稳定性，但是意外的发现使用壳聚糖纳米粒作为支持剂，能够明显缩短主药物的复溶时间，产品的复溶效果优于其他常用的乳糖、甘露醇、葡糖糖、山梨醇、蔗糖等赋形剂，最终产品的可见异物、澄清度和不溶性微粒检查均符合中国药典2010版规定。

本发明的注射用盐酸索他洛尔由盐酸索他洛尔、壳聚糖纳米粒、PH值调节剂组成，其中以质量比计，盐酸索他洛尔∶壳聚糖纳米粒＝1∶2.0-8.0，优选为盐酸索他洛尔∶壳聚糖纳米粒＝1∶2.5-3.5，最优选为盐酸索他洛尔∶壳聚糖纳米粒＝1∶3.0。

所述适量PH调节剂选自磷酸、枸橼酸、酒石酸和各种酸性氨基酸中的一种或多种，优选为磷酸和/或枸橼酸。

本发明的另一目的是提供一种比较完善的注射用盐酸索他洛尔粉针剂的制备工艺，其具体步骤如下：

a、壳聚糖纳米粒的制备：

(1)将相对分子质量在5-7万之间的壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

(2)称取80g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/L乙酸水溶液35L，磁力搅拌至壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸水溶液；

(3)用0.5％NaOH调节pH＝6.0；

(4)搅拌下加入1％三聚磷酸钠溶液1600g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖∶三聚磷酸钠质量比为5∶1，通过阴阳离子的互相作用形成含有乙酸的壳聚糖纳米粒胶体溶液；

(5)将步骤(4)的壳聚糖纳米粒溶液0-4℃高速离心40分钟，收集下层沉淀，用纯水洗涤2次后，冷却后真空干燥即得；

b、盐酸索他洛尔无菌粉末制备：

(1)量取总体积60％的注射用水，缓慢加入处方量的壳聚糖纳米粒，搅拌至溶解；