[发明专利]一种右旋雷贝拉唑钠的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及右旋雷贝拉唑钠的合成方法。

背景技术

右旋雷贝拉唑钠结构式：

右旋雷贝拉唑钠由印度EMCURE医药公司首家开发，2007年9月在印度上市，现已在欧美上市，目前国内尚未有本品上市。与奥美拉唑，雷贝拉唑比，右旋雷贝拉唑抑制H+/K+-ATP酶作用更强，而且抑制可恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)作用。临床试验结果表明本品对胃烧灼痛及胃回流的疗效比雷贝拉唑钠明显提高，且症状缓解时间明显快于雷贝拉唑钠，本品疗效确切、安全性好。

硫醚的不对称氧化是制备手性亚砜比较简便的方法。使用改良的sharpless环氧化试剂[Ti(i-PrO)₄:酒石酸二乙酯(DET):H₂O:过氧叔丁醇TBHP＝1:2:1:1]，在微量水存在下，手性酒石酸二乙酯和四异丙醇钛发生络合，该络合物中的钛分别与硫醚中的硫及氧化剂中的氧原子结合，经键之间的断裂重组过程实现硫醚到亚砜的转化，得到具有光学活性的亚砜，其产物的e.e.值最高可达到90％。如果用过氧化氢异丙苯(m-CPBA)代替过氧叔丁醇，反应的对映选择性会进一步提高，特别是用于硫醚的不对称氧化时，其产物的e.e.值可达到90％以上。

US 5045552描述了硫醚在二氯甲烷和乙醚混合液中被m-CPBA氧化后得到一个油状物，该油状物溶解在氢氧化钠溶液中，用乙醇共沸除去水，得到右旋雷贝拉唑钠，由于除水过程需较高温度，产生较多未知杂质，该方法得到的右旋雷贝拉唑钠纯度小于99％，除去这些杂质，需要大量的溶剂进行重结晶，而且收率低。

EP 1818331A1描述了氧化后产物在二氯甲烷/乙醚系统中析出，干燥后，在甲醇钠甲醇溶液中成盐，减压浓缩掉溶剂后，再加入乙醚析晶。该方法中右旋雷贝拉唑需干燥受热，颜色会加深；成盐后再浓缩溶剂，操作繁琐，需要大量的溶剂；收率偏低，只有40％。

US 2010/0190989A1描述了氧化后将二氯甲烷减压浓缩干后，加入甲醇溶解后加异丙醚析出，40-45℃真空干燥得到右旋雷贝拉唑；溶解在THF中，加入氢氧化钠成盐，30-35℃减压浓缩掉THF，加入异丙醚析晶，干燥，得到右旋雷贝拉唑钠。该方法多次浓缩，热破坏严重，产品质量差；操作繁琐，溶剂多且量大。

US 6180652和WO 2003101452都采用了丙酮和水混合溶剂为成盐溶剂，成盐后过滤，滤液冻干干燥得右旋雷贝拉唑钠。该方法生产条件苛刻，成本高。

现有技术中，右旋雷贝拉唑的提纯均采用一种有机溶剂提取后，浓缩，再用另一种溶剂析出固体，经过滤干燥而得；然后再醇或四氢呋喃中成盐，浓缩掉溶剂后，加入惰性溶剂析晶，过滤，干燥，得右旋雷贝拉唑钠。由于右旋雷贝拉唑受热后会变成褐色，同时发生氧化反应，成盐后需要浓缩，导致最终产品外观不理想，且砜杂质的含量偏高，操作繁琐，溶剂量大，不利于工业化生产，对环境不友好。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简便，收率高，更加环保、经济，且能生产出高质量产品的适合工业化生产的右旋雷贝拉唑钠合成方法，产品中已知砜杂质小于0.1％。

本发明提供一种右旋雷贝拉唑钠的合成方法，合成路线为：

一种右旋雷贝拉唑钠的合成方法，包括以下步骤：

(1)右旋雷贝拉唑湿品的制备:以2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑为原料，经过氧化氢异丙苯不对称氧化，氢氧化钠溶液萃取，用酸中和到pH9.7，析出右旋雷贝拉唑湿品；

(2)混合溶液的制备：将二氯甲烷和一种6-8个碳的烷烃按照体积比1:1-10的比例混合，搅拌下加入氢氧化钠，得混合溶液；

(3)控制温度为0-30℃，将步骤(1)所制备的右旋雷贝拉唑湿品在无需干燥的情况下，直接加入步骤(2)所述混合溶液中，继续控温0℃-30℃反应3-5h；

(4)反应完毕，过滤，洗涤，真空干燥，得右旋雷贝拉唑钠。