[发明专利]一种选择性还原制备宝丹酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体地说是一种选择性还原制备宝丹酮（17β-羟基-1，4-雄甾二烯-3-酮）的方法。

背景技术

宝丹酮（17β-羟基-1，4-雄甾二烯-3-酮，CAS：846-48-0）的结构式为：

宝丹酮（Boldenone）是睾酮的衍生物，具有强力增强血管供养能力、增强肌肉、凸显血管、增进食欲等临床作用。

国内甾醇生物发酵法制备4-雄烯二酮（4AD）和1，4-雄烯二酮（ADD）的生产企业众多，原料供应十分充足。价廉易购的4AD和ADD作为甾体激素药物的关键中间体应用极为广泛。宝丹酮的现有工艺就是分别以前述两种原料进行制备，具体为：

（1）    以4-雄烯二酮为原料制备宝丹酮，合成路线如下所示：

上述工艺路线的还原工序先将还原反应的底物—4-雄烯二酮一次性加入溶剂甲醇中溶解后，再控制温度滴加还原剂—硼氢化钾溶液进行还原反应。按照这种操作和加料顺序，还原反应选择性差、杂质较多，必须在后续工序引入选择性氧化才能保证产品质量；脱氢工艺采用化学法脱氢需要使用到价格较贵的DDQ作为脱氢试剂，采用生物脱氢存在工艺周期长、容易染菌等缺陷。整个工艺路线存在着生产工序多、周期长、选择性差、副产物多、活性二氧化锰需要新鲜制备、生产成本高等不足。

（2）以1，4-雄烯二酮为原料制备宝丹酮。由于ADD结构中包含3位酮和17位酮两个酮基，尽管1，4-雄甾二烯的存在，增加了3位酮基的结构稳定性，但在还原反应中仍然无法避免因3位酮基被还原成3位羟基副产物的生成。为了避免在还原过程中因3位酮基被还原成羟基而生成杂质，中国专利CN103030677A采用对3位酮基醚化保护后再还原的技术方案进行制备，合成路线如下所示：

    上述工艺路线的还原工序中，将还原反应的底物—醚化物一次性加入溶剂甲醇中溶解后再投入还原剂—硼氢化钠，由于采用预先将3位酮基醚化保护的方式，在还原反应中避免了副产物的生成。与传统的4-雄烯二酮路线相比，上述工艺省去了脱氢反应步骤，但仍然存在着步骤多、周期长、生产成本较高等不足。

近年来，在还原反应中加入不同金属离子以提高还原反应的选择性研究逐步引起了人们的重视。通过在金属硼氢化物参与的多羰基甾体化合物还原反应中加入CeCl₃·6H₂O、CoCl₂·6H₂O、CdCl₂·（5/2）H₂O、CuCl、CuBr等，以选择性地还原化合物结构中不同位置的酮基，从而得到具有不同区域选择性和立体选择性的还原产物。为了实现从1，4-雄烯二酮选择性还原制备宝丹酮的目的，技术人员分别以硼氢化钾、硼氢化钠、硼硼氢化锌等作为还原剂，在还原反应中分别加入上述不同金属离子，按照先将还原反应底物—1，4-雄烯二酮一次性加入溶剂中溶解，加入金属离子后，再加入还原剂的先后顺序进行还原反应。按照上述操作和加料顺序，无论怎样改变工艺参数都未能较好地实现选择性还原17位酮基的目的。

现有技术制备宝丹酮的工艺路线中，还原反应都采用先将还原反应底物一次性加入溶剂中溶解，再加入还原剂的加料顺序和加料方式进行。多酮基化合物的还原反应按照这种方法进行，存在选择性差、副产物多的弊端。为了得到合格产品，通常需要在制备工艺路线中引入先还原再选择性氧化的步骤或先保护不需要反应的酮基，再依次进行还原、脱保护等步骤。宝丹酮的现有制备工艺增加了反应步骤，延长了生产周期，提高了生成成本。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种选择性还原制备宝丹酮的方法。本发明的合成路线如下所示：

本发明提供一种选择性还原制备宝丹酮的方法，其特征在于：通过改变加料顺序、预先对主原料—1、4-雄烯二酮进行处理、改变主原料的加料方式，在具有3-位酮基和17-位酮基结构的1、4-雄烯二酮上进行17-位酮基选择性还原反应制备宝丹酮，具体包括如下步骤：

在混合溶剂中，先加入金属硼氢化物。搅拌均匀后，再加入经过处理的1，4-雄烯二酮进行还原反应。反应完全后，将反应液加入水中水析，冷冻、过滤、干燥、重结晶得到宝丹酮。

所用的混合溶剂为甲醇-水，其体积比为3.5～7.0：1。

所用的混合溶剂的体积为1，4-雄烯二酮质量的7～9倍。

所用的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。