[发明专利]吡咯并吡嗪化合物的盐酸盐及其应用

说明书

本发明属于化学医药领域，涉及一种吡咯并吡嗪化合物的盐酸盐及其应用，具体涉及一种具有BCR‑ABL激酶抑制活性的吡咯并吡嗪化合物，以及含有该化合物的药物组合物和该化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明提供的吡咯并吡嗪化合物对多种肿瘤细胞，包括T315I突变、耐药的白血病细胞均具有非常显著的抑制作用，同时表现出了良好的稳定性、溶解性及口服生物利用度。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种具有BCR-ABL激酶抑制活性的吡咯并吡嗪化合物，以及含有该化合物的药物组合物和该化合物或组合物在药物制备中的应用。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，通过催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，竞争性结合酪氨酸激酶，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经有数种酪氨酸蛋白激酶抑制剂成功地得到了开发。

慢性粒细胞白血病(CML)患者中，22号染色体长臂易位至9号染色体，形成费城染色体，并导致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表达BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，在细胞信号转导和转化中通过磷酸化等作用，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中并不表达，已经成为了治疗CML的理想药物靶标。目前，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂已经成为大多数慢性粒细胞白血病的一线治疗药物。

伊马替尼是第一个分子靶向治疗的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，体内外均可在细胞水平上抑制BCR-ABL酪氨酸激酶，选择性抑制BCR-ABL阳性细胞系细胞以及费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)病人的新鲜白血病细胞的增殖，诱导其凋亡。伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代，但是长期服用伊马替尼，会产生耐药性，导致病情复发。随着伊马替尼在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。获得性耐受的主要原因是由于BCR-ABL的点突变导致伊马替尼不能与BCR-ABL结合而产生的。并且， 已发现上百种BCR-ABL点突变与伊马替尼耐药相关，其中15～20％的伊马替尼耐受患者存在T315I突变。

伊马替尼耐药性的出现，激起了新一代酪氨酸激酶抑制剂的研发热潮，以期开发出更优的用于治疗白血病，例如耐药或不耐药的各期CML、Ph+ALL的新的药物。

化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺具有如CN 201210493364.9中所描述的下式A的结构：

CN 201210493364.9报道了3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺对多种癌细胞具有良好的抑制活性，可用于治疗和/或预防肿瘤。不过，CN 201210493364.9并未公开3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的任何具体的盐。

发明内容

本发明的一个目的在于提供具有广谱的BCR-ABL激酶抑制效果的化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药。