[发明专利]左奥硝唑反应液的后处理方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种左奥硝唑反应液的后处理方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

左奥硝唑，化学名为S-(-)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是奥硝唑的左旋体，奥 硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研 制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝 唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形式与 细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。市售奥硝唑制剂均以奥硝唑消旋体为主药。临 床试验(见专利CN1686117A)研究发现左奥硝唑药代动力学特性优于右奥硝唑和消旋奥硝 唑，且中枢毒性低于右奥硝唑和消旋奥硝唑，故将左奥硝唑用于制备抗厌氧菌感染药物更具 有实用性。临床上主要是适用于腹膜炎,细菌性肝脓肿,子宫内膜炎,输卵管卵巢脓肿,牙周炎,根 尖周炎,蜂窝组织炎,脑膜炎,败血症,传染病科,神经内科,口腔科,妇产科,肝胆外科,普外科。其结 构式如下：

左奥硝唑作为抗厌氧菌感染药物，是中国南京圣和药业有限公司于2009年开发上市，商 品名优诺安。

在CN1800166A，CN101817786A，CN101633643A等专利中报道了左奥硝唑的后处理方 法，主要是以路易斯酸来催化合成反应结束后，加冰水处理，然后通过加入酸碱来调pH值 去除反应过量的S-环氧氯丙烷，得到左奥硝唑。

在专利CN102643238中报道了将2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷在甲酸的催化下进行 反应，后处理也是加入酸来调节pH值去除反应中过量的S-环氧氯丙烷，然后再加入碱调至 中性得到左奥硝唑。

目前所有关于后处理过程的报道，均是通过加入不同的酸碱调节溶液pH值，以达到去 除反应中过量环氧氯丙烷的目的。在调节过程中，由于酸碱中和反应极易放热，造成左奥硝 唑受热降解，而产生热降解杂质，影响产品纯度；因此，本发明就左奥硝唑反应液的后处理 方法进行了进一步的研究。

发明内容

本发明提供了一种左奥硝唑反应液的后处理方法，操作简便，收率较高，更适合于工业 化生产。

本发明所述的左奥硝唑反应液的后处理方法如下：

在乙酸乙酯中加入2-甲基-5-硝基咪唑，在三氯化铝催化下，加入S-环氧氯丙烷，进行反 应，反应结束后，得到反应液，将反应液加入冰水中进行猝灭，然后分出乙酸乙酯相，干燥 后减压浓缩得油状物；然后向油状物中加入有机溶剂进行打浆，并加入小极性溶剂进一步析 出固体，过滤干燥，得到左奥硝唑。

所述的反应中2-甲基-5-硝基咪唑、S-环氧氯丙烷、三氯化铝、乙酸乙酯的质量比为 5-6:7-8:9-10:45-46，优选5:7.185:9:45.1。

所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃或乙醇的一 种或多种，优选乙酸乙酯。

所述的有机溶剂的用量为，有机溶剂：2-甲基-5-硝基咪唑为1-2mL/g。

所述的小极性溶剂为石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环己烷、正庚烷或异辛烷的一种 或多种，优选石油醚。

所述的小极性溶剂的用量为有机溶剂体积的10倍。

本发明的原理如下：

将干燥后的有机相浓缩完后，通过加入乙酸乙酯打浆，可以将浓缩后的油状物有效的分 散，再加入小极性溶剂，改变体系的极性，使得左奥硝唑顺利析出，而将反应过程中过量的 S-环氧氯丙烷留在母液中。并且该处理方法，也是对左奥硝唑的一次纯化，在析晶的过程中， 可以很好的去除合成反应过程中所产生的1-(2,3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(杂质Ⅰ)和 1-(2-氧代丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(杂质Ⅱ)这两个主要杂质。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明所述的左奥硝唑反应液的后处理方法，不采用加入酸碱调节pH值的方法，从而 避免了因为酸碱中和放热导致的热降解杂质的产生，且操作简便，收率较高，更适合于工业 化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明：

实施例1