[发明专利]一种新型阿哌沙班前体化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿哌沙班前体化合物的合成方法。 

背景技术

阿哌沙班(apixaban)，是一种口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。能预防血栓，但出血的不良反应低于老药华法林，用于接受过髋部或膝部置换手术患者的血栓预防。化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，现已经完成预防全髋关节和全膝关节成形术后静脉血栓栓塞(VTE)的相关临床试验，并在2011年5月得到欧盟对其用于此适应症的上市许可，2013年初中国批准了阿哌沙班2.5mg每日两次的方案用于成人髋或膝关节置换术患者术后静脉血栓栓塞症预。 

阿哌沙班前体化合物4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯是合成阿哌沙班原料药的关键中间体，在国内外的原料药市场有着广泛的需求，美国化学文摘登记号CAS：536759-91-8，具有I的结构：

CN102675314公开了如下合成阿哌沙班前体化合物I的路线： 

上述合成方法中，在合成阿哌沙班前体化合物I的过程中需要经过几步重要的反应：即中间体III和II的[3+2]环合反应，该环合反应须加入大量的有机碱，环合反应产物的收率只有72％；同时中间体V与五氯化磷反应时产生大量的酸气以后处理会形成大量的废酸，易造成污染；最后原料一步法做到中间体V，后处理纯化比较困难，同时混合溶剂的使用对溶剂的回收利用产生了新的问题。 

发明内容

本发明的目的是克服现有技术阿哌沙班前体化合物4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯合成中存在的上述缺陷，提供一种产率更高的阿哌沙班前体化合物I的合成方法。 

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下： 

一种阿哌沙班前体化合物4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯的合成方法，包括： 

阿哌沙班前体化合物5：经关环得到内酰胺目标 产物阿哌沙班前体化合物I：合成步骤包括： 

化合物5在乙醇钠的作用下在有机溶剂中，于温度为35℃反应2～3小时，得到所述阿哌沙班前体化合物I。 

上述步骤中，乙醇钠强碱起拔酰胺上的氢形成氮负离子的作用，进攻甲烷磺酰基。 

优选地，上述步骤中，乙醇钠的摩尔用量为所述化合物5摩尔用量的2.5～3.5倍。 

所述阿哌沙班前体化合物5的结构式如下： 

合成步骤包括： 

化合物4与甲烷磺酰氯在二异丙基乙胺的作用下在有机溶剂中，于温度为0～5℃反应2～3小时，得到所述阿哌沙班前体化合物5， 

所述化合物4的结构式为：

进一步，所述化合物4与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:(1～1.3)，优选为1:(1.1～1.2)。 

上述步骤中，二异丙基乙胺起缚酸剂的作用。 

优选地，上述步骤中，二异丙基乙胺的摩尔用量为所述化合物4摩尔用量的1.1～1.4倍。 

所述化合物4的合成方法，包括： 

(1)化合物2与[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯在溶剂中于三乙胺作用下反应得到化合物3； 

(2)所述化合物3在溶剂中在盐酸作用下于40～60℃反应得到化合物4； 

其中，所述化合物2的结构式为：

所述化合物3的结构式为：

所述化合物4的结构式为：

进一步，步骤(1)中，所述化合物2与[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯的摩尔比为1:(1.5～2.5)，优选为1:(2.0～2.1)。 

所述化合物2的合成方法，包括： 

与三光气在三乙胺作用下反应得到化合物1，所述化合物1的结构式为：

(b)所述化合物1与2,3-二氢呋喃在叔丁基锂作用下，于-78℃反应得到化合物2，所述化合物2的结构式为：

进一步，步骤(a)的反应温度为20-30℃。 

进一步，在步骤(a)中，所述与三光气的摩尔比为1:(1～1.2)，优选1:1。