[发明专利]一种用于肿瘤局部注射的阿霉素脂质体温敏凝胶

说明书

(一)技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于肿瘤局部注射的阿霉素脂质体温敏凝胶及其制备方法。

(二)背景技术

抗肿瘤药物特别是细胞毒类药物由于缺乏选择性，采用常规途径给药治疗时，常会出现很大的系统毒性，给患者带来了很大的损害，甚至使很多患者因无法承受其系统毒性而被迫中断化疗。而采用肿瘤部位注射给药，可显著提高肿瘤局部的药物浓度，降低抗肿瘤药物的系统毒性，从而获得良好的抗肿瘤效果。由于肿瘤局部给药操作麻烦，技术要求高，不适合于频繁用药，故要求所注射的药物剂型应具有良好的缓释效果。为了满足这一要求，本发明采用新型的壳聚糖温敏凝胶作为给药载体，将室温下呈液态的含药凝胶注入肿瘤部位，使其在体温条件下快速变成固态凝胶缓慢释放药物，从而使药物能长期发挥局部治疗作用。同时为了减少游离药物被吸收进入血管而产生系统毒性，本发明将药物制成脂质体，再分散于温凝敏胶中，从多种途径来提高肿瘤部位的药物浓度，降低全身性毒副作用，以获得更好的抗肿瘤治疗效果。

温敏凝胶是指一类能够随着温度的改变而发生溶胶-凝胶变化的新型原位凝胶。在实际应用中可利用人体温度与环境温度的差异，使其既能以溶液形式给药，又可在生理温度下形成凝胶，而不需要有机溶剂、聚合交联试剂以及其他外在因素触发胶凝，不仅制备简单，使用方便，具有高度亲水的三维网络结构及良好的组织相容性，而且与用药部位尤其是粘膜亲和性好、滞留时间长，已成为药剂学领域的一个研究热点。在注射或口服给药以及眼、鼻、直肠等粘膜给药领域有广泛的应用前景。作为抗肿瘤药物的给药载体，温敏凝胶可使药物长时间地存在于肿瘤局部，具有良好的靶向性和缓释性，能显著提高药物的抗肿瘤效果且降低药物的系统毒性，因此，受到了国内外学者的广泛关注。其中用于瘤内注射的紫杉醇温敏原位凝胶产品的II期临床试验取得了良好的效果。

目前报道的可用于制备药用温敏凝胶的材料很多，根据来源不同可分为天然的聚合物和人工合成的高聚物，其中以人工合成的聚氧乙烯醚和聚丙烯酰胺研究最多。泊洛沙姆407是目前研究最多也最为深入的温敏凝胶材料，具有生物相容性好、毒性低、性质稳定、与其他化学试剂良好的配伍性、增溶作用和延迟药物释放的优点。但是，泊洛沙姆407在体内并不能降解，对脂质的代谢有潜在的影响，并且它只有在高浓度时(一般为20％～30％)才能显现出较好的温敏性能，从而使得其应用受到了严重的限制。聚N-异丙基丙烯酰胺具有良好的温度敏感特性，在体温附近可从溶胶状态转变成性能良好的凝胶，但是其不能生物降解，且缺乏足够的安全性数据，与临床实际应用还有很大的距离。天然来源的纤维素类和多糖在体内可被生物降解，具有很高的安全性，但常因为胶凝温度不适而难以有效地应用。为了解决这一问题，许多学者通过结构修饰或优化混合体系来改善天然存在的高分子材料的温敏性能，获得了一些可喜的进展，其中以壳聚糖温敏凝胶最受关注。壳聚糖由于具有来源广泛、易再生、可降解等性能，一直是生物材料研究的热点。制备壳聚糖温敏凝胶的手段主要有两种——在壳聚糖上接枝温敏性的高分子或者与其他的物质共混。早在20世纪80年代Allan Hoffman等就成功地在壳聚糖上接枝了不同分子量的PEO-PPO-PEO得到了不同凝胶温度的产物，Chen等也合成了壳聚糖与温度敏感的PNIPAM的接枝材料，但是这些合成工艺较为复杂，且接枝片段不可降解，因此与聚氧乙烯醚和聚丙烯酰胺等材料相比并无太多优势(Chen,J.P.and T.H.Cheng(2006)."Thermo-responsive chitosan-graft-poly(N-isopropylacrylamide)injectable hydrogel for cultivation of chondrocytes and meniscus cells."Macromol Biosci 6(12):1026-39)。2000年Chenite等研究发现壳聚糖溶液与甘油磷酸钠混合可获得性能良好的温敏性水凝胶，使得壳聚糖温敏凝胶的制备非常简便，因此受到了国内外学者的普遍欢迎，使得壳聚糖成为目前研究最多的天然来源的温敏凝胶材料。但是壳聚糖水溶性差，一般要求pH5.5以下才能溶解，且制得的温敏凝胶易受pH值和系统中其它离子的影响。本发明采用了新型的水溶性壳聚糖衍生物——2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖为基质制备温敏凝胶，消除了壳聚糖溶解时的pH值依赖性，并使制得凝胶性质稳定，不易受体系和环境的影响。

(三)发明内容