[发明专利]一种萘夫西林酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及半合成的抗生素萘夫西林钠，具体涉及一种萘夫西林钠中间体萘夫西林酸的制备和提纯方法。

背景技术

萘夫西林酸是制备第三代青霉素萘夫西林钠的关键中间体，对合成高质量的萘夫西林钠具有重要的作用。现有关于萘夫西林酸的制备合成方法的文献较少，其中有如SIDNET S.WALKENSTEIN(J.Pharm.Sci.1963,52(8):763)报道的萘夫西林酸合成方法是将2-乙氧基-1-萘甲酸、氯化亚砜和二甲基酰胺在二氯甲烷中进行酰氯化反应，三者的摩尔比为1：1.41：0.07，反应结束后再与6-氨基青霉烷酸(6-APA)在10℃以下的低温条件下进行综合反应1.5小时，制得萘夫西林酸，收率为41％，但方法收率较低。公开号为CN101781315A的发明专利公开了以1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的二氯甲烷溶液与6-APA的三乙胺盐的二氯甲烷溶液缩合反应；但该方法的工艺较复杂。公开号为CN101456869A的发明专利公开了一种萘夫西林钠的合成方法，在有机碱催化剂存在下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶液中滴加氯化亚砜，回流反应制备酰氯液；将6-APA溶解在三乙胺的有机溶剂中，滴加入酰氯液中进行缩合反应，反应结束后，酸化使溶液分相，弃去水相，保留有机相，再碱化使溶液分相，保留水相得到萘夫西林钠粗品。但该发明所述方法在得到萘夫西林钠粗品后需要先转化为萘夫西林酸后，再进行成钠盐等步骤才能得到最终的萘夫西林钠产品，工艺仍较为复杂。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明提供了一种萘夫西林酸的制备方法。

本发明所述的萘夫西林酸的制备方法，包括以下步骤：

1)将2-乙氧基萘甲酸和过量的氯化亚砜进行氯化反应，得到酰氯液，减压蒸除氯化亚砜，残留物用适量的二氯甲烷溶解，得到混合溶液A；

2)在6-氨基青霉烷酸中加入三乙胺和二氯甲烷，搅拌直至溶液澄清，得到混合溶液B；

3)将混合溶液A滴加于混合溶液B中进行缩合反应，滴加完毕后保温反应30～90min，得到混合溶液C；

4)把混合溶液C浓缩溶剂至干，得到固体混合物D；

5)将固体混合物D在酮类试剂中搅拌分散，用酸化剂酸化后，再加入醚类试剂搅拌，过滤，得滤液E；

6)滤液E加入纯化水或饱和食盐水搅拌析晶，过滤，少量纯化水洗涤，干燥，得到萘夫西林酸。

本发明所提供的萘夫西林酸的制备方法的合成路线如下：

申请人发现，通过将反应后得到的混合溶液浓缩干后，把得到的固体混合物在酮类试剂中搅拌分散，用酸化剂酸化后，再加入醚类试剂搅拌，过滤，滤液加入纯化水或饱和盐水搅拌析晶，既能有效控制萘夫西林酸的降解，萘夫西林酸晶体中包夹的杂质很少，析出的晶体纯度高，获得较高的产品收率，又可保证析出的萘夫西林酸晶体的颗粒度好，方便过滤及洗涤。

在本发明所提供的制备方法中，

步骤1)中，所述2-乙氧基萘甲酸和氯化亚砜的摩尔比为1：4.5～6.0。该步骤中，所述氯化反应的条件可与现有技术相同，具体为：将2-乙氧基萘甲酸和氯化亚砜加热至60～85℃条件下回流反应1.5～3h。该步骤中用于溶解残留物的二氯甲烷的用量可根据需要确定，通常为可溶解残留物的量即可。

步骤2)中，所述6-氨基青霉烷酸与步骤1)中2-乙氧基萘甲酸的摩尔比为1.0～1.1：1；所述6-氨基青霉烷酸和三乙胺的摩尔比为1：1.5～2.5；所述二氯甲烷与步骤1)中2-乙氧基萘甲酸的摩尔比为20～35：1。

步骤3)中，所述缩合反应的温度为10～20℃。

步骤4)中，把反应液浓缩至干。

步骤5)中，酮类试剂体积与固体混合物D的重量之比为1.2～3.0：1ml/g。所述酮类试剂选自丙酮、丁酮、甲基丙酮中的任意一种。

配制酸化剂时，酸的摩尔浓度为0.03～0.1mol/L，通常是将固体混合物D酸化至pH＝1～4，优选酸化至pH＝1～2；用于酸化的酸化剂可以是甲酸、盐酸、柠檬酸或醋酸等；酸化通常在0～30℃进行，优选在0～10℃进行。

醚类试剂体积与固体混合物D的重量之比为0.8～2：1ml/g。所述醚类试剂选自乙醚、苯甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种。

步骤6)中，纯化水或饱和盐水通常为固体混合物D重量的5～8倍体积量。