[发明专利]一种合成3-羰基-4-杂氮雄甾-17β衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，具体涉及合成医药中间体3-羰基-4-杂氮雄甾-17β衍生物的方法。

背景技术

非那雄胺、度他雄胺分别是美国默克公司和葛兰素公司开发研制的治疗良性前列腺增生及脱发的药物，疗效确切，副作用小。其重要中间体闭环物3-羰基-4-杂氮雄甾-17β衍生物是由A环开环物A-失碳-3,5-开裂-雄甾-5-酮-3-羧酸-17β衍生物胺化、还原、闭环而来，其反应通式如下：

文献和传统生产方法有：

第一种方法是在无水状况下，用乙二醇做溶剂，通氨气密闭、高温带压胺化、闭环反应，然后再氢化反应。此种方法设备要求高，高温反应，杂质多，收率低，成本高，乙二醇沸点高，难回收，污染大；

(CN 101863954，G.H.Rasmusson,G F.Reynolds,T.Utne,R.B.Jobson,R.L.Primka,C.Berman,J.R.Brooks,Azasteroids as inhibitors of rat prostatic Sa-reductase,J.Med.Chem.1984,27(12),1690.)；

第二种方法是用氨水/氮气保护高温高压进行胺化、闭环，然后再氢化反应。这种方法收率、质量明显差于第一种方法；

(W.Z.Solomons,N.J.Doorenbos,Synthesis and Antimicrobial Properties of 17p-Amino-4-aza-Sa-androstane and Derivatives,J.Pharm.Sci.,1974,63(1),19.)

第三种方法是在无水状况下，以冰醋酸做溶剂，用醋酸铵回流并浓缩分水胺化、闭环，然后再氢化反应。这种方法是目前工业化的主要方法，比第一种方法稍好，但因为冰醋酸难以全部回收：使用5份左右的冰醋酸做溶剂，反应完后减压浓缩至近干，再加甲醇减压浓缩至近干，最后用甲醇结晶。由于游离的冰醋酸对产物的溶解度较大，所以必须尽量浓缩去除干净，但游离的冰醋酸与产物的溶剂化作用较强，很难彻底分离，所以需要高温长时间浓缩，并用较多量的甲醇带干，这样，一方面长时间高温减压浓缩影响质量、增加能耗、冰醋酸腐蚀设备、真空泵带走冰醋酸提高成本和造成大气和水污染，另一方面由于游离的冰醋酸很难完全除掉，影响收率，同时增加甲醇影响成本，并降低劳动效率。还有，由于浓缩和结晶时使用甲醇，母液无法直接套用。

(P.Xia,Z.Y Yang,Y Xia,H.B.Zhang,K.H.Zhang,X.Sun,Y Chen,Y Q.Zheng,Synthesis of N-substituted 3-Oxo-17p-carboxamide-4-aza-Sa-androstanes and the Tautomerism of 3-Oxo-4-aza-5-androstenes,Heterocycles 1998,47(2),703.)

以上这种方法均需要两步操作，才能得到目标产物，能量消耗大，5β-异构体较大，收率低。传统方法都是先闭环后再还原碳碳双键(比希夫碱难还原)，要么使用昂贵的金属催化剂，要么高温使用甲酸破坏甾体结构产生大量副产物，要么反应温度高，5β-异构体及其它副产物多。过去曾有用甲酸和胺回流使还原胺化和闭环一步完成的方法(CN101693733A)，但由于高温，尤其是甲酸或甲酸铵存在下的高温，对甾体结构破坏性很大，副反应多，质量差，收率低。

鉴于以上合成中的问题，开发一种合成方法简便、收率高、产品质量好，适合工业化生产的合成路线显得尤为重要。

发明内容

针对以上合成技术中的不足，本发明的目的是提供一种方法简便、产品质量高，将还原胺化反应和闭环反应两步反应一步完成，合成3-羰基-4-杂氮雄甾-17β衍生物的方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种合成3-羰基-4-杂氮雄甾-17β衍生物的方法，包括以下步骤：

(1)在酸性催化剂存在的条件下，将A-失碳-3,5-开裂-雄甾-5-酮-3-羧酸-17β衍生物Ⅱ溶解于加有二氧六环的氨水溶液中，加热，缓慢滴加溶解有还原剂的氨水溶液，同时发生还原胺化反应和闭环反应；

(2)反应完毕后，向反应体系中加酸破坏还原剂，常压共沸浓缩，分离，回收二氧六环；

(3)对所余反应体系降温，分离产物，得3-羰基-4-氮杂雄甾-17β衍生物Ⅰ粗品；