[发明专利]一种细胞核靶向放疗增敏剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种细胞核靶向放疗增敏剂及其制备方法，属于纳米生物医学领域。具体说，这种核靶向放疗增敏剂是一种尺寸在50nm以下的核/壳空腔介孔氧化硅结构。其内核钆掺杂上转换荧光颗粒可以实现针对肿瘤病灶区的磁共振/上转换发光双模式成像诊断；介孔孔道和空腔可以装载高效破坏DNA功能的放疗增敏药物丝裂霉素MMC，从而实现细胞核内的放疗增敏，大幅度提高化疗/放疗协同治疗的效果，有望达到最佳的诊疗效率。

背景技术

目前，临床上普遍采用化疗和放疗治疗癌症，但往往收效甚微，其原因在于大多数肿瘤存在多药耐药性以及耐放射性，从而严重降低药物和高能X射线治疗癌症的效果。因此，如何充分发挥化疗和放疗之间协同作用以克服肿瘤的耐药性和耐放射性，成为一个亟待解决的难题。众所周知，只有药物进入细胞核并且破坏核内的DNA，才能真正杀死癌细胞，所以开发一种具有细胞核靶向功能的药物载体，将化疗药物直接运输到细胞核内，将会显著提高化疗疗效。此外，如果放疗增敏药物进入细胞核之后，必将会在细胞核内显著增强X射线损伤DNA的效率，大幅度提高放疗的效果。因此，我们提出一种“细胞核内放疗增敏”的概念，旨在将放疗增敏药物直接运输至细胞核内，从而大幅度增强药物和X射线协同损伤DNA的疗效，将有望克服肿瘤多药耐药性等诸多难题，为癌症患者早期的高效治疗提供借鉴性思路。

高效的协同治疗离不开癌症早期的精确诊断。只有先利用影像技术(如：发光、PET、CT扫描、磁共振(MRI)成像等)寻找可疑的病灶区，加以精确定位，才便于及早实施高效治疗。然而目前临床采用的多是单一成像模式，这无疑存在很多缺陷，导致诊断效果较差，诊断出的癌症患者多数属于中晚期，错过了最佳的治疗时期。CT和MRI成像虽然具有很高的空间分辨率，但灵敏度较低；而PET和发光成像与之相反，具有很高的灵敏度高，但空间分辨率较低。因此，亟待开发一种多模式成像探针，整合不同成像模式之间的优势，实现针对癌症早期的高效诊断，以便患者及早高效治疗。近年来发展的上转换荧光纳米颗粒，由于具有生物毒性低、穿透深度大、自发荧光少、信噪比高等优点，被广泛认为是具有良好应用前景的新型上转换荧光探针。此外，掺杂钆离子又可以同时引入T1-MRI加权成像，因此，钆掺杂上转换荧光纳米颗粒可以作为一种新型的磁共振/上转换发光双模式成像探针，同时具有较高的空间分辨率和灵敏度，有助于精准定位肿瘤的位置。

发明内容

基于当前严峻的癌症形势以及未来纳米生物医学发展的趋势，本发明的目的是提供一种细胞核靶向放疗增敏剂，克服目前癌症诊疗领域中出现的成像模式单一、药物靶向输运效率低、化疗与放疗间缺乏协同作用等不足，以实现针对恶性肿瘤细胞核的磁共振/上转换发光双模式精确诊断以及化疗/放疗高效协同治疗，显著提高化疗/放疗协同高效破坏DNA的效果，有望在未来癌症早期的诊疗领域发挥积极作用。

在此，一方面，本发明提供一种细胞核靶向放疗增敏剂，其具有核/壳空腔介孔氧化硅结构，包括：具有空腔的介孔氧化硅外壳、位于所述介孔氧化硅外壳的空腔中的作为内核的钆掺杂上转换荧光纳米颗粒、装载于所述介孔氧化硅外壳的空腔中的放疗增敏药物、以及共价链接于所述介孔氧化硅外壳的表面的细胞核靶向配体。

本发明的细胞核靶向放疗增敏剂中，内核是钆掺杂上转换荧光纳米颗粒，既可以用于磁共振成像，又可以用于NIR-vis、NIR-NIR上转换发光成像，从而具有较高的成像灵敏度和空间分辨率，有助于提高癌症的确诊率。

本发明的细胞核靶向放疗增敏剂中，空腔介孔氧化硅结构可以装载具有高效破坏DNA功能的放疗增敏药物，在发挥化疗功效的同时原位协同增强放疗对乏氧肿瘤的杀伤作用，从而实现高效的化疗/放疗双模式协同治疗。

本发明的细胞核靶向放疗增敏剂中，嫁接于空腔介孔氧化硅结构的外表面的细胞核靶向配体赋予其核靶向输运药物的功能，从而直接在细胞核内实现放疗增敏，大幅度提高化疗/放疗协同治疗的效果。

因此，本发明的细胞核靶向放疗增敏剂可以实现针对恶性肿瘤细胞核的磁共振/上转换发光双模式精确诊断以及化疗/放疗高效协同治疗，有望达到最佳的诊疗效率。

较佳地，所述介孔氧化硅外壳的外径为44～50nm，内径为32～38nm，孔径为2～4nm。通过使细胞核靶向放疗增敏剂具有合适的外径，从而使其能够高效地穿越细胞核核膜上的核孔，进入细胞核；此外，还可以减少免疫系统(RES)的吞噬。通过使介孔氧化硅具有合适的孔径，从而可以有利于放疗增敏药物的装载。