[发明专利]一种不对称合成乌苯美司的方法

权利要求书

1.一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：

1)第一步：以硝基苯乙烷、乙醛酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下经催化剂催化，在-10℃～80℃反应0.5h～8h得到(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸；

2)第二步：以(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下，经缩合剂和活化剂催化，-20℃～50℃反应1h～10h得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸；

3)第三步：以N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸为原料，溶剂溶解后，经催化剂催化，在0℃～100℃反应0.5h～10h将硝基还原为氨基，得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，即乌苯美司。

2.根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤1)中的催化剂为二茂铁甲醇和选自硫酸铜或其水合物、醋酸铜或其水合物、氯化铜或其水合物、三氟甲烷磺酸铜或其水合物中的任一种铜盐；所述铜盐的用量为硝基苯乙烷摩尔量的0.1％～20％。

3.根据权利要求2所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤1)中硝基苯乙烷、乙醛酸和二茂铁甲醇的摩尔比为1:1:0.01～1:2:1。

4.根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤1)中的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺中的任一种，其用量为硝基苯乙烷重量的1～10倍；步骤1)中所述的碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇钠中的任一种，其用量为硝基苯乙烷摩尔量的0.1倍～2倍。

5.根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤2)中所述的(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸、碱、缩合剂和活化剂的摩尔比为：1:1:0.01:0.1:0.1～1:2:2:1.5:1.5。

6.根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤2)中所述的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯化亚砜中的任一种；所述的活化剂为4-N，N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、4-吡咯烷基吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的任一种。

7.根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤2)中所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、苯、甲苯中的任一种，其用量为(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸重量的1～10倍；所述步骤2)中所述的碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任一种。

8.根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤3)中所述溶剂为甲醇、乙醇、醋酸、醋酐、甲苯或者乙腈中的一种或几种。

9.根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤3)中所述催化剂为Raney Ni、水合肼、Pd/C，或铁粉、锌粉中的一种。

10.根据权利要求9所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤3)中催化剂为Raney Ni、水合肼或Pd/C时，需通入氢气，所述氢气压力为0.5～4Mpa；所述步骤3)中催化剂为铁粉或锌粉时，需以醋酸和醋酐为溶剂，铁粉或锌粉与醋酸、醋酐及N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸的摩尔比为1:1:1:1～3:5:5:1。