[发明专利]一种不对称合成乌苯美司的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种抗肿瘤药物乌苯美司的制备方法。

背景技术

乌苯美司(Ubenimex)，化学名为N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，是一种新型的抗肿瘤药物，能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞的增生，使肿瘤细胞凋亡，并能激活人体细胞的免疫功能，刺激细胞因子的生成的分泌。可配合化疗、放疗和联合用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症，以及其他实体瘤患者。

乌苯美司的结构式如下：

从其结构可以看出，分子中存在3个手性中心，最早合成乌苯美司是通过生物化学的细菌发酵培养，随着对其研究的深入，目前，主要是以含2个手性中心的中间体4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酸为出发点，合成乌苯美司。其主要路线有:苯丙氨酸法、苹果酸二乙酯法、苯丁烯酸甲酯法、α-氨基苯乙酮法、α-氨基苯丙醛法和α-氨基苯丁腈法。

但是，以上各路线依旧存在步骤多，超低温、使用危险试剂的缺点；且得到的产物是消旋体，需要进一步拆分后才能得到具有光学活性的乌苯美司。

现有技术中，尚无不对称合成乌苯美司方法的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种不对称合成乌苯美司的方法，达到避免拆分、提高原子利用率，降低生产成本的效果。

为了解决上述技术问题，本发明提出下列技术方案：

本发明基于不对称手性合成和亨利(Henry)反应的研究，以硝基苯乙烷、乙醛酸为原料、铜盐和二茂铁甲醇作为催化剂，选择性不对称合成(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸关键中间体，而后与L-亮氨酸酰胺化反应、硝基还原反应后，制备得到抗肿瘤药物乌苯美司。反应过程如下所示：

具体技术方案如下：

1)第一步：以硝基苯乙烷、乙醛酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下经催化剂催化，在-10℃～80℃反应0.5h～8h得到(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸；

2)第二步：以(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下，经缩合剂和活化剂催化，-20℃～50℃反应1h～10h得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸；

3)第三步：以N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸为原料，溶剂溶解后，经催化剂催化，在0℃～100℃反应0.5h～10h将硝基还原为氨基，得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，即乌苯美司。

第一步：反应式为：

优选的，本步中催化剂为二茂铁甲醇和铜盐。

优选的，本步中硝基苯乙烷、乙醛酸和二茂铁甲醇的摩尔比为1:1:0.01～1:2:1。

优选的，本步中所述铜盐为硫酸铜、醋酸铜、氯化铜、三氟甲烷磺酸铜，或者相应的水合物中的任一种，其用量为硝基苯乙烷摩尔量的0.1％～20％。

优选的，本步中溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺中的任一种，其用量为硝基苯乙烷重量的1～10倍。

优选的，本步中所述的碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇钠中的任一种，其用量为硝基苯乙烷摩尔量的0.1倍～2倍。

第二步：反应式为：

优选的，本步中所述的(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸、碱、缩合剂和活化剂的摩尔比为：1:1:0.01:0.1:0.1～1:2:2:1.5:1.5

优选的，本步中所述的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、氯化亚砜中的任一种。

优选的，本步中所述的活化剂为4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)、N-羟基琥珀酰亚胺(Hosu)或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)中的任一种。

优选的，本步中所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、苯、甲苯等有机溶剂中的任一种，其用量为(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸重量的1～10倍。

优选的，本步中所述的碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任一种。