[发明专利]一种阿普斯特的制备方法及其中间体有效
| 申请号： | 201410591952.5 | 申请日： | 2014-10-29 |
| 公开（公告）号： | CN105622380B | 公开（公告）日： | 2020-06-30 |
| 发明（设计）人： | 王小龙;李鑫源;李志亚;刘彦龙;张喜全 | 申请（专利权）人： | 南京安源生物医药科技有限公司;连云港润众制药有限公司 |
| 主分类号： | C07C49/84 | 分类号： | C07C49/84;C07C45/63;C07D209/48 |
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| 地址： | 210033 江苏省南京市栖霞区*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 阿普斯特 制备 方法 及其 中间体 | ||
1.一种阿普斯特的制备方法，其特征在于：式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物经还原胺化得到式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物和式Ⅸ所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特；
其中，L是卤素；B是不对称酸，选自L-天冬氨酸、L-焦谷氨酸或N-乙酰-L-亮氨酸。
2.权利要求1的方法，其特征在于：L为Cl、Br或I。
3.权利要求2的方法，其特征在于：L为Cl或Br；B为N-乙酰-L-亮氨酸。
4.权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式Ⅳ化合物的步骤，所述式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐的投料摩尔比为1:0.5～1:2。
5.权利要求4的方法，其特征在于：所述式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐的投料摩尔比为1:1.2～1:1.5。
6.权利要求4的方法，其特征在于：所述甲基亚磺酸盐为甲基亚磺酸钠。
7.权利要求4的方法，其特征在于：式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐在溶剂中反应，所述溶剂选自甲醇、乙腈或乙醇。
8.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：式Ⅳ化合物经还原胺化得到式Ⅴ化合物的步骤：其中，还原胺化为甲酸铵还原胺化、氢气和氨气还原胺化或leucart反应。
9.权利要求8的方法，其特征在于：所述还原胺化为甲酸铵还原胺化。
10.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：式Ⅴ化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式Ⅵ化合物的步骤中，所述的醇溶剂为甲醇。
11.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：式Ⅵ化合物和式Ⅸ所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特的步骤中，反应在乙酸中进行。
12.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于式Ⅸ化合物是由式Ⅶ化合物制备得到的，
其中式Ⅶ化合物先和酸反应，形成酸加成盐，再和醋酐反应，制备得到式Ⅸ化合物；所述酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸。
13.权利要求12的方法，其特征在于：所述的酸为浓盐酸。
14.一种阿普斯特的制备方法，其特征在于：式Ⅰ化合物和乙基化试剂反应得到式Ⅱ化合物；随后，式Ⅱ化合物和卤化试剂反应得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物经还原胺化得到式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物和式Ⅸ所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特；
其中，L是卤素；B是不对称酸，选自L-天冬氨酸、L-焦谷氨酸或N-乙酰-L-亮氨酸。
15.权利要求14的方法，其特征在于：L为Cl、Br或I。
16.权利要求15的方法，其特征在于：L为Cl或Br；B为N-乙酰-L-亮氨酸。
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