[发明专利]一种阿普斯特的制备方法及其中间体

说明书

本发明提供了一种阿普斯特的制备方法及其中间体。本发明提供了一种式Ⅲ所示的阿普斯特中间体，并通过式Ⅲ化合物依次和甲基亚磺酸盐反应、还原胺化、和不对称酸成盐、和3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到阿普斯特。本发明提供的合成阿普斯特的方法可以避免使用正丁基锂正己烷溶液，既降低了生产成本，又方便了操作过程，而且很大程度上提高了工业生产中的安全性，并且更为适宜工业化的连续生产。本发明所提供的3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐制备方法的产率提高至81％，收率较高，极其适用于阿普斯特的工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种阿普斯特的合成方法。

背景技术

阿普斯特(Apremilast)是Celgene研发的PDE4抑制剂，其化学名称为2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮，具有如式A所示的结构。阿普斯特于2014年3月25日获美国FDA批准，临床上开发了类风湿性关节炎、银屑病关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎等多个适应症；FDA批准的第一个适应症为成人活动性银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)。阿普斯特不同于目前临床常用的anti-TNF单抗，是一个具有全新作用机制的口服抗风湿药物，具有巨大的市场潜力。

US2013/0217919Al公开了阿普斯特的合成方法，路线如下：

该方法存在一定的缺陷：合成过程需要使用正丁基锂正己烷溶液，操作不方便，且具有较大的危险性；同时，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的收率较低，仅为61％。

发明内容

本发明提供了一种式Ⅲ所示的化合物，

其中，L是卤素，优选为Cl、Br或I，更优选Cl或Br。

本发明还提供了一种如下式所示的式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于：式Ⅰ化合物和乙基化试剂反应得到式Ⅱ化合物；随后，式Ⅱ化合物和卤化试剂反应得到式Ⅲ化合物；

其中，L是卤素，优选为Cl、Br或I，更优选Cl或Br。

上述制备方法中，式Ⅰ化合物和乙基化试剂反应得到式Ⅱ化合物的步骤：其中式Ⅰ化合物和乙基化试剂优选在碱性试剂存在的条件下反应，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠，优选碳酸钾；所述式Ⅰ化合物和乙基化试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选1:1～1:1.5；所述乙基化试剂可以选自卤代乙烷，优选1-氯乙烷、1-溴乙烷或1-碘乙烷，进一步优选1-溴乙烷；

式Ⅱ化合物和卤化试剂反应到式Ⅲ化合物的步骤：其中，所述卤化试剂选自二氯海因、液溴、NBS、NIS或苯基三甲基三溴化铵，优选二氯海因或苯基三甲基三溴化铵；所述式Ⅱ化合物和卤化试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选1:0.75～1:1。

本发明还提供了式Ⅲ化合物在制备阿普斯特中的用途。

本发明还提供了一种如下式所示的阿普斯特的制备方法，其特征在于：式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物经还原胺化得到式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物和式Ⅸ所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特；

其中，L是卤素，优选为Cl、Br或I，更优选Cl或Br；B是不对称酸，选自L-天冬氨酸、L-焦谷氨酸或N-乙酰-L-亮氨酸，优选N-乙酰-L-亮氨酸。