[发明专利]一种合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，具体涉及医药中间体3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法。

背景技术

非那雄胺、度他雄胺分别是美国默克公司和葛兰素公司开发研制的治疗良性前列腺增生及脱发的药物，疗效确切，副作用小。其重要中间体3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ是由3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ氧化而来。由于3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ在甲苯中的溶解度很小，无法直接进行沃氏氧化，所以过去都是采用先将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ酯化其17位羧基，以增大其在甲苯中的溶解度，之后进行沃氏氧化(Steroids,77(13),1398-1402；2012)，最后再水解得产物3-羰基-4-雄烯-17β羧酸Ⅰ。

目前的工业生产均采用此先酯化，后沃氏氧化，再水解的生产方法。具体为：首先，以甲醇作溶剂，用强酸PTS作催化剂，进行酯化反应，生成3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯；然后，用甲苯做溶剂，环己酮做氧化剂，在异丙醇铝催化剂的作用下，发生沃氏氧化，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸甲酯；最后用氢氧化钠水解得产物Ⅰ。

此方法存在以下缺陷：

1、反应步骤多，影响产品的纯度和收率，生产成本高。酯化反应可逆，反应不完全，影响后面步骤的反应收率，产品收率低，质量较差；

2、反应中使用的甲醇用量大，甲醇毒性大。反应中使用的强酸对设备腐蚀性大；

3、沃氏氧化为高温回流反应，反应杂质较多，产物油性重，须大量蒸汽冲馏带走大部分油状物后，产品才能结晶，本反应及其后处理较常规反应的能耗大得多；

4、沃氏氧化反应中使用的甲苯和环己酮，气味和毒性都比较大。尤其是环己酮，在高温回流和高温碱水洗涤时，散发出难闻的气味，气味持久，不易消失，对工人和周围居民的身体健康造成影响。不环保；

5、沃氏氧化反应后处理过程中需用大量碱洗及大量水和蒸汽冲馏，产生大量废水和废气，此废水含有不少的甲苯和环己酮，属于环状有机物，气味大，难降解，三废处理难，污染严重。

综合以上问题，开发一种合成方法简便，低毒，环保，产品收率高、质量好，适合工业化生产的合成路线具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单、低毒、高质量和高收率的合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法，此工艺方法未见文献报道。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种合成3-羰基-4-雄烯-17β羧酸的方法，包括以下步骤：

所述方法，包括以下步骤：

(1)将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸溶于溶解有强碱的二氧六环水溶液中，在催化剂作用下，滴加次氯酸钠溶液，进行氧化反应；

(2)用酸液将反应体系pH值调至1～2，升温回流，发生转位反应；

(3)对反应体系进行常压浓缩，回收二氧六环；

(4)将所余反应体系进行降温处理，分离产物，得3-羰基-4-雄烯-17β羧酸；

反应式为：

上述合成方法中，在步骤(1)的碱性条件下，3-羟基-5-雄烯-17β羧酸的3-羟基被氧化成3-羰基，变为3-羰基-5-雄烯-17β羧酸；在步骤(2)的酸性条件下，5位双键转变为4位双键，与3位羰基共轭，化学键更稳定，即变成3-羰基-5-雄烯-17β羧酸。

以下结合具体的反应历程对本发明所述合成方法作进一步说明：

本发明所述的方法，步骤(1)具体为：将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ溶于溶解有二氧六环的过量强碱的水溶液中，在催化剂作用下，滴加次氯酸钠溶液，进行氧化反应；

本方法所述步骤(1)中，所述强碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和强碱的摩尔比为1:2～4，优选1:3。所述强碱是过量的，以保证在强碱性环境进行氧化反应。

所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和二氧六环的质量比为1:8～16，优选为1:12。

所述二氧六环和水的质量比为1～3:1，优选为2:1。

所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和催化剂的摩尔比为1:0.005～0.05，优选为1:0.01。

所述步骤(1)中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和次氯酸钠的摩尔比为1:1.2～1.6，优选为1:1.4。

所述次氯酸钠溶液为10w％的次氯酸钠溶液