[发明专利]坎格列净的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及坎格列净的新晶型及其制备方法。 

背景技术

坎格列净(式Ⅰ所示的化合物)是由强生制药(Johnson&Johnson)的子公司杨森制药公司研发，于2013年3月29日获FDA批准用于治疗Ⅱ型糖尿病的降血糖药物，是FDA批准的首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。SGLT2抑制剂能够特异性抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使过量的葡萄糖从尿液中排出从而直接降低血糖水平。该药物分子的化学名称为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，其结构如下所示： 

众所周知，同一药物的不同晶型往往导致药物溶解度存在差异,可造成药物溶出度和生物利用度的不同,从而影响药物在体内的吸收利用,继而使药物疗效产生差异。因此，不同晶型的溶解度是药物开发中剂型选择时关注的首要问题之一,也是药物能否有效吸收的关键之一。许多药物往往难溶于水,所以通过筛选不同的晶型改善溶解度，从而提高其生物利用度和疗效具有重要意义。 

专利CN101573368B公开了坎格列净的半水合物晶型。该晶型最终被用于工业化生产。 

专利CN101801371B公开了坎格列净的晶型及其结晶方法，该文献中描述的结晶方法步骤较多，且需要在氩气保护的条件下进行。 

专利CN103889429A公开了坎格列净与L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-苯丙氨酸的共晶以及无定形，该专利主要是描述坎格列净与其他各种赋剂形成的共晶及其结晶方法。 

专利CN103554092A公开了坎格列净的晶型B，是从乙醇和水的混合溶剂中挥发得到。其X射线粉末衍射图在2theta值为6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、11.7°±0.2°、12.6°±0.2°、16.9°±0.2°及18.2°±0.2°处具有特征峰。 

本发明人在实验研究过程中，发现坎格列净还存在另外的新晶型，不同于现有公开的晶型，对坎格列净的应用提供了更多的选择。 

发明内容

本发明提供坎格列净的新晶型，本发明中命名为晶型C、晶型D。 

本发明的一个目的是提供坎格列净的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.5°±0.2°、9.8°±0.2°、16.4°±0.2°、13.1°±0.2°、19.8°±0.2°、23.7°±0.2°处具有特征峰。 

更进一步的，本发明提供的坎格列净晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为25.2°±0.2°、19.5°±0.2°、26.5°±0.2°、17.1°±0.2°处具有特征峰。 

更进一步的，本发明提供的坎格列净晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本与图1一致。 

更进一步的，本发明提供的坎格列净晶型C，其特征在于，在加热至42.9℃附近开始出现吸热峰，在加热至82.2℃附近开始出现熔化峰，其差示扫描量热 法分析图基本与图2一致。 

更进一步的，本发明提供的坎格列净晶型C，其特征在于，在加热至130℃时，具有约3.86％的失重，其热重分析图基本与图3一致。 

本发明的第二个目的是提供坎格列净晶型C的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将坎格列净的粉末溶解于水和四氢呋喃的混合溶剂体系中，通过室温条件下缓慢挥发的方法得到固体粉末，再放置于空气中或用N2吹扫，得到晶型C。 

本发明的第三个目的是提供坎格列净的晶型D，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.8°±0.2°、13.6°±0.2°、20.5°±0.2°、17.1°±0.2°、19.2°±0.2°、22.9°±0.2°处具有特征峰。 

更进一步的，本发明提供的坎格列净的晶型D，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为16.5°±0.2°、10.2°±0.2°、18.5°±0.2°、24.4°±0.2°处具有特征峰。 

更进一步的，本发明提供的坎格列净的晶型D，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本与图4一致。 

本发明的第四个目的是提供一种坎格列净晶型D的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将本发明得到的坎格列净晶型C的粉末加热至50℃-90℃，得到晶型D。