[发明专利]一种3-卤代氧化吲哚衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成医药化工领域，具体涉及一种快速、绿色的3-卤代氧化吲哚衍生物及其化学合成方法。

背景技术

3-卤代氧化吲哚广泛用于全合成的应用当中，例如文献Org.Lett.，Vol.7，No.4，2005中，作者Raymond L.Funk就运用了3-溴氧化吲哚衍生物通过一步碱催化消除及关环反应，得到(±)-flustramine A and(±)-flustramine C类似物。还可以通过不同衍生物拿到不同螺环结构产物。而在过去的几十年中已经发展了一系列的3-卤代氧化吲哚的合成方法，如由3-羟基的氧化吲哚通过草酰氯及碱的作用得到(Organic Letters，2005，vol.7，4531-4534)；用苯基酰胺的缩酮，在DMSO，TiCl4的作用生成3-卤代氧化吲哚衍生物(Tetrahedron，1998，vol.54，p.4889-4898)。但是，以上方法存在着反应条件苛刻、使用的试剂或者过渡金属催化剂、大多涉及到多步反应因而中间过程会产生大量的化学废弃物，而且耗时长、成本高等缺陷，因此上述方法都不利于3-卤代氧化吲哚在有机合成中的应用及其工业化合成。

发明内容

本发明克服现有技术的上述缺陷，公开一种制备路线短，反应可靠、操作简单的3-卤代氧化吲哚的合成方法。本发明设计了以苯基酰胺重氮与NXS为原料、只经一步反应就制备得到3-卤代氧化吲哚的方法。相比于已报道的合成方法，本方法具有避免使用昂贵的过渡金属催化剂、以廉价易得的NXS为原料、反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、原子经济性高等特点，因此该方法在全合成及药物合成领域具有很广阔的应用前景。

本发明提出一种3-卤代氧化吲哚衍生物的合成方法，以苯基酰胺重氮及NXS为原料，经过一步反应制得3-卤代氧化吲哚，其反应方程式如式(A)所示：

其中，R¹为氢、对-甲基、对-甲氧基、对-氟、对-氯、对-溴、邻-甲基、邻-溴、或2，6-二氯；R²为甲基、或苄基；R³为甲基、乙基、或苄基；X为氯、溴、或碘。优选地，R¹为氢、对-甲基、对-甲氧基、对-氯、对-溴、邻-甲基；R²为甲基、苄基；R³为甲基、乙基。更优选地，R¹为氢、对甲基、对-溴、邻甲基；R²为甲基。

本发明方法制备得到的3-卤代氧化吲哚衍生物，如以下式(I)所示，

其中，R¹为氢、对-甲基、对-甲氧基、对-氟、对-氯、对-溴、邻-甲基、邻-溴、或2，6-二氯；R²为甲基、或苄基；R³为甲基、乙基、或苄基；X为氯、溴、或碘。优选地，R¹为氢、对-甲基、对-甲氧基、对-氯、对-溴、邻-甲基；R²为甲基、苄基；R³为甲基、乙基。更优选地，R¹为氢、对甲基、对-溴、邻甲基；R²为甲基。

本发明方法中，将所述NXS溶解于溶剂中，在0℃下，将苯基酰胺重氮溶液缓缓加入到所述NXS溶液中，同时剧烈搅拌；苯基酰胺重氮滴加完毕后，在0℃下继续搅拌10分钟，直至苯基酰胺重氮消耗完全；然后减压蒸馏将溶剂除去得到粗产物，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯产品式(I)所示的3-卤代氧化吲哚衍生物。

本发明设计的3-卤代氧化吲哚的合成方法，包括以下步骤：按苯基酰胺重氮∶NXS＝1.0∶1.0摩尔比，称取原料。将所述NXS溶解于溶剂中，制成NXS的溶液，将所述的苯基酰胺重氮溶解于溶剂中，制成苯基酰胺重氮的溶液。在0℃下，将苯基酰胺重氮的溶液缓慢加入到所述的NXS溶液中，同时剧烈搅拌；苯基酰胺重氮滴加完毕后，在0℃下继续搅拌10分钟，直至苯基酰胺重氮消耗完全；然后减压蒸馏将溶剂除去的粗产物，后用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯产品。

本发明方法中，所述NXS(N-卤代丁二酰亚胺)是NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、NIS(N-碘代丁二酰亚胺)。

本发明方法中，所述苯基酰胺重氮是苯基上无取代或有取代的苯基酰胺重氮。

本发明方法中，所述苯基酰胺重氮中，N原子上有取代基。

本发明方法中，所述苯基酰胺重氮中，重氮边上有取代。