[发明专利]作为突变CFTR蛋白的调节剂的化合物及其在治疗与CFTR蛋白失常相关的疾病中的用途无效

专利信息
申请号: 201410601165.4 申请日: 2011-06-20
公开(公告)号: CN104496840A 公开(公告)日: 2015-04-08
发明(设计)人: N.奥多拉兹奇;P.杰伦凯维奇;G.维乔雷克;A.埃德尔曼;D.通德莱尔;J.弗里奇 申请(专利权)人: 波兰科学院生物化学与生物物理研究所
主分类号: C07C233/65 分类号: C07C233/65;A61K31/194;A61P43/00
代理公司: 北京尚诚知识产权代理有限公司11322 代理人: 龙淳
地址: 波兰*** 国省代码: 波兰;PL
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摘要:
搜索关键词: 作为 突变 cftr 蛋白 调节剂 化合物 及其 治疗 失常 相关 疾病 中的 用途
【说明书】:

本申请是2011年6月20日提交的发明名称为“作为突变CFTR蛋白的调节剂的化合物及其在治疗与CFTR蛋白失常相关的疾病中的用途”、申请号为“201180048679.6”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及能够改变突变CFTR蛋白的功能的新型蛋白调节剂,以及它们在治疗与CFTR蛋白失常(malfunction)相关的疾病中的用途。本发明提供校正CFTR突变蛋白的细胞变化的组合物、药物制剂和方法,其中CFTR突变是突变△F508-CFTR,或另一II类突变。

背景技术

囊性纤维化(也称为CF或黏液粘稠病)是人类中最常见的致死性遗传疾病之一。CF是遗传常染色体隐性遗传疾病,约影响2,500个活产儿中的1个儿童(1)。CF由cftr基因突变引起,其中cftr基因编码具有上皮氯离子通道活性的囊性纤维化跨膜转运调节剂(CFTR蛋白)(2,3)。作为该蛋白功能受损的结果,出现与呼吸、消化系统以及男性生殖系统相关的严重症状(4)。截至目前,已经确定并描述了1600多种的CFTR基因突变(5)。

基于引起CFTR蛋白失常的分子机制,CFTR基因突变被划分为五类(6,7)。I类突变造成不完整长度的蛋白的形成,并常常涉及活性的完全丧失(例如,G542X)。II类突变引起内质网和高尔基体中蛋白的异常成熟(maturation)。这些突变的作用是蛋白的过早退化(premature degradation)。因此,CFTR并未到达其应当发挥作用的细胞膜处(例如,△F508、△I507、S549R)(8)。具有III类突变的基因产物被适当地合成、转运并结合到细胞膜中,但是由于蛋白的异常调控而具有降低的活性。

这些突变经常位于一个核苷酸结合域中(例如,G551D/S)。IV类突变造成跨膜蛋白的结构异常并因此降低氯通道的传导(例如,R117H、R334W)。改变mRNA稳定性的突变为V类的CFTR基因突变(3849+10kbC->T,5T)。

存在于约90%患者(9)的至少一个等位基因中的最普遍突变是CFTR氨基酸序列第508位苯丙氨酸的缺失(△F508CFTR)。这是造成蛋白的过早退化的II类突变的典型实例(8,10)。该突变(在氯化物阴离子跨过质膜流出细胞(11)以及钠离子移动入细胞(12)的那些情形中)与水-电解质失调相关并造成病理症状的出现。一些最严重的症状包括在上、下气道中出现壅塞和黏液黏度增加,引起肺部损伤。这些症状创造出对于由例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)引起的细菌感染的发展有利的环境。而且,CFTR蛋白的失常导致外分泌胰管的阻塞以及相关的消化疾病(13)。

CFTR是具有1480个氨基酸并被分类为ABC(ATP结合盒)转运子的糖蛋白。该蛋白由5个结构域构成。有两个核苷酸结合结构域(NBD1和NBD2),调节结构域(RD)和两个结构跨膜域(TMD1和TMD2)。蛋白活性由催化调节结构域(RD)的磷酸化的cAMP依赖型蛋白激酶(PKA)调控,还通过将两个ATP分子结合至NBD1和NBD2结构域而进行调控(14)。

在公开物WO2005120497(US20080319008)中,描述了增加CFTR突变蛋白的活性(离子转运)的化合物及其用途。该发明还提供增加CFTR突变蛋白(即,△F508CFTR、G551D-CFTR、G1349D-CFTR或D1152H-CFTR)的离子转运活性的组合物、药物制剂和方法,其可用于治疗囊性纤维化(CF)。本发明的组合物和药物制剂可以包括一种或多种含苯基甘氨酸的化合物或含磺胺的化合物或其类似物或衍生物。

在公开物WO2009051910中,描述了增加CFTR突变蛋白的离子转运活性的化合物及其用途。该发明提供用于增加突变CFTR的活性的组合物、药物制剂和方法。组合物、药物制剂和方法可用于与突变CFTR相关的研究和疾病治疗,例如囊性纤维化。该发明的组合物和药物制剂可以包括一个或多个含有苯基甘氨酸的化合物,或其类似物或衍生物。

专利公开US5948814描述染料木黄酮(genistein)化合物在治疗CF中的用途。描述了一种通过在含有突变CFTR的细胞中产生CFTR功能来治疗囊性纤维化的方法以及用于治疗的治疗组合物。治疗方法包括对患有囊性纤维化的患者施用有效量的染料木黄酮、或染料木黄酮类似物和衍生物。

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