[发明专利]一种4,5-二羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4,5-二羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法，属于精细化工和医药中间体领域。

背景技术

4,5-二羟基-2-甲基苯甲酸是一种重要的医药及精细化工中间体。其结构式如下：

对于4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲酸的制备方法，有过以下几种：(1)利用4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛为原料，通过氧化生成4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲酸；经脱保护，得到目标产物。此方法所用原料来源不易，因而限制它的用途。(2)利用3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，在异丁基锂存在下与碘甲烷反应，生成了35％的4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲酸，同时伴随着大量的副产物，没有生产价值。(3)以3,4-二甲氧基甲苯为原料，在三氯氧磷的存在下，与DMF反应生成相应的醛，再经氧化生成4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲酸。本方法因用到三氯氧磷而污染很重。(4)以3,4-二甲氧基甲苯为原料，在高氯酸锂存在下，与醋酸酐反应生成3,4-二甲氧基-2-甲基苯乙酮；再与溴反应生成3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸。(5)以3,4-二甲氧基甲苯为原料，分别经与NBS反应，叔丁基锂反应、再与二氧化碳反应生成3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸。因叔丁基锂容易着火，限制了其用途。(6)以2-(2-溴-3,4-二甲氧苯基-1,3-二氧环戊烷为原料，在丁基锂作用下，与碘甲烷反应，再与硝酸银反应，生成3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸。但是要以此生成3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸，需要用到大量的三溴化硼，成本高，污染重，不适合大规模生产。

可见，现有的合成方法要么是原料难以获取、副产物多，收率不高、成本高，要么是步骤繁杂、不安全、存在严重污染。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述方法中的技术缺陷，提供一种产品纯度高、收率高、成本低、操作简单的制备方法。

本发明所采用的技术方案如图1所示，以4-甲基苯-1,2-二酚为原料，制备中间体III或V，再由制备中间体III或V制备中间体IV，中间体IV经由中间体II转化为4,5-二羟基-2-甲基苯甲酸。

其中，中间体III是4-溴(或氯)-5-甲基-1,2-二酚；中间体V是4,5-二(取代)苄氧基甲苯，或者4,5-二(取代)烯丙基氧基甲苯；中间体IV是4,5-二(取代)苄氧基-2-溴(或者氯)甲苯，或者4,5-二(取代)烯丙基氧基-2-溴(或者氯)甲苯；中间体II是4,5-二(取代)苄氧基-2-甲基-苯甲酸，或者4,5-二(取代)烯丙基氧基-2-甲基-苯甲酸。

中间体II、III、IV、V的结构式分别如式(2)、式(3)、式(4)、式(5)所示，式中R₁，R₂代表苄基或各种取代基的苄基，烯丙基或各种取代基的烯丙基。

本发明提供了一种制备4,5-二羟基-2-甲基苯甲酸的方法，是以醇类为溶剂，以5％Pd/C、10％Pd/C或PtO₂等为催化剂，通过催化氢化使中间体II脱去相应的保护基，得到目标产物，反应时间为1～6小时，应温度为20℃～90℃，反应压力为1～4大气压。

在本发明的一种实施方式中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物。

在本发明的另一种实施方式中，所述醇为异丙醇。

在本发明的另一种实施方式中，反应时间为2小时，反应温度为25℃。

所述中间体II的制备，在本发明的一种实施方式中，是以醚为溶剂，以中间体IV为原料，与金属镁形成格氏试剂或与有机锂形成锂盐，再与二氧化碳反应生成；中间体IV与镁或有机锂试剂的摩尔比为1:(1～2)，反应温度为30℃～70℃。

在制备中间体II的一种实施方式中，将占中间体IV总摩尔数10％～15％的中间体IV与镁屑或有机锂及溶剂混合，加热至微沸，再慢慢滴加剩余的中间体IV溶液，保持溶液微沸状态；滴加完毕后，再搅拌使反应完全，向混合物中加入过量的二氧化碳，充分搅拌；向反应体系中加入2N的盐酸至pH＝1，在搅拌下将反应混合物倒入冰水中，过滤得到固体中间体II。

在制备中间体II的一种实施方式中，所述二氧化碳是气体或者干冰。

在制备中间体II的一种实施方式中，所述醚为乙醚、丙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种的混合物。优选四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚。

在制备中间体II的一种实施方式中，所述中间体IV与镁或有机锂试剂的摩尔比为1：(1～2)。