[发明专利]一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法。

背景技术

4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑其结构简单，活性基团多，是一种良好的中间体，已知其衍生物涉及医药、航空航天、功能材料、石油加工等领域。

但是，在现有技术公开的合成工艺中，往往存在提纯困难、副反应多、反应产率低、产品纯度低、不适用于大规模的工业化生产等问题。

发明内容

本发明旨在克服上述缺陷，提供一种新的合成路线，并对合成方法进行了优化筛选，获得一种产率高，处理工艺简单，纯度高的产品。

本发明提供了一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：以1,3-二甲基吡唑为原料，通过氧化、酯化、溴代、还原、氯化后获得目标产物。

具体地，上述氧化为将1,3-二甲基吡唑氧化成1-甲基-3-羧基-吡唑；

上述酯化通过先酰卤化、后醇解反应获得1-甲基-3-酯基-吡唑；

上述溴化为将1-甲基-3-酯基-吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑；

上述还原为将4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑还原为4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑；

上述氯化为将4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-氯甲基吡唑。

反应方程式如下所示：

上述反应过程的具体工艺步骤如下所示：

步骤一、将氧化剂溶于水中，升温至40-60℃，滴加1,3-二甲基吡唑的水溶液；

步骤二、分批加入氧化剂，控制反应温度为60-65℃反应2-4小时；

步骤三、以甲醇淬灭反应，经后处理获得中间产物一。

于上述一至三的步骤中，其反应用设备应当具备搅拌、滴液口、放冲设备、加热器等功能，其中，防冲设备可以为三个缓冲球。

在步骤一至二中，上述1,3-二甲基吡唑与氧化剂总和的质量比为1：4-6；

其中，上述步骤一中氧化剂与所述步骤二中氧化剂的质量比为1：1.5-2。

上述氧化剂可选自用于将烷基氧化为羧酸的任一氧化剂，最优选自高锰酸钾。

具体地，在步骤一中，反应升温至60℃时应当停止加热，随着底物的滴入反应液温度会升至70-80度，控制滴加速度以确保反应温度在80℃以内以免冲料，优选在3小时内滴完。

此外，用于溶解氧化剂和1,3-二甲基吡唑的溶剂可选自沸点为80-120℃的纯溶剂或混合溶剂。其质量浓度为10-40％。

其中，氧化剂溶液优选为水溶液，其质量浓度优选为15-20％；

1,3-二甲基吡唑溶液优选为水溶液，其质量浓度优选为15-25％。

在步骤二中，分批加入剩余氧化剂(如：高锰酸钾)的过程优选在3小时内完成。

结束反应过程后，以甲醇(也可使用乙醇、丙醇等无法溶解二氧化锰的溶剂)以淬灭多余的高锰酸钾；其中，甲醇的用量为每克1,3-二甲基吡唑相对使用3-4ml的甲醇。

过滤除去反应后的二氧化锰等固体非溶性杂质，将滤液浓缩至1/4-1/2的体积后，采用浓度为10-40％的稀酸液将溶液pH调整至3-4。

于80-90℃的条件下，将溶剂蒸去获得固体物质。

由于调节pH值后会产生较多的无机盐，为避免残余物质对下一步反应的影响，需用醇溶液等溶剂把产品溶解掉，故，优选以固体：甲醇(也可使用乙醇、丙醇等产物可溶性溶剂)＝1：6-15的比例溶解上述固体物质，过滤除去不溶物，浓缩滤液后获得中间产物一，产率为75-95％。

此外，上述多个工艺中涉及的过滤过程优选采用硅胶与硅藻土铺在滤纸上，从而来加快过滤速度。

步骤四、于上述中间产物一的溶剂溶液中滴加催化量的DMF，将反应体系升温至75℃；

步骤五、滴加二氯亚砜后，于70-80℃保温30-60分钟至反应液变为澄清；

步骤六、滴加无水甲醇后，回流反应30-60分钟；

步骤七、经后处理获得中间产物二；

于上述步骤四至六中，中间产物一、二氯亚砜和无水甲醇的质量比为1：1.4-1.8：1-1.5。反应优选在无水条件下进行。

具体地，在步骤四中，中间产物一在反应前优选将之粉碎后进行反应。

溶剂可选自甲苯、苯、二氯苯等沸点为60-150℃的溶剂。