[发明专利]制备埃索美拉唑镁二水合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备埃索美拉唑镁二水合物的方法。

背景技术

埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-纯异构体，由ASTRA开发，并被阿斯利康收购，它是一种质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。市场有埃索美拉唑镁和埃索美拉唑钠两种盐产品。

中国专利CN98805521.X首次公开了埃索美拉唑镁三水合物和埃索美拉唑镁二水合物，其均可以作为药物活性成分，其中埃索美拉唑镁二水合物的结构如下所示：

中国专利CN98805521.X也公开了埃索美拉唑镁二水合物的制备方法，但该方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物不稳定，容易转化成其他固体形态，结晶度低。埃索美拉唑镁二水合物目前的结晶工艺如其他专利申请公开如WO 2009047775、CN 200810122118报道的方法都存在晶型不纯、不同批次产品可重复性差、产品较难满足制剂BE试验的要求等缺点。

发明内容

有鉴于此，本发明开发一种改进的埃索美拉唑镁二水合物的结晶工艺以解决现有技术存在的问题。

一种改进的埃索美拉唑镁二水合物的制备方法，其包括：在约15℃至约35℃下，将埃索美拉唑镁二水合物的粗品溶于醇类溶剂中，过滤，滤液在2小时以内滴加至酯类溶剂与水的混合溶剂中，梯度降温，析出晶体。

在一些实施例中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇中的一种或几种；在一个实施例中，所述的醇类溶剂为甲醇。

在一些实施例中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯中的一种或几种；在某些实施例中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。

在一些实施例中，所述的过滤采用过滤器，如钛棒、滤膜过滤器或滤纸，所述过滤器的孔径在0.45μm以下。

在一些实施例中，使用蠕动泵控制滤液的滴加速度，使滤液在2小时内，优选在1小时内滴加至乙酸乙酯与水的混合溶剂中。

在一些实施例中，所述的梯度降温是指体系的温度在单位时间内下降约15℃至约35℃，或约10℃至约30℃，或约5℃至约25℃；所述的单位时间为约30分钟至约24小时，或所述的单位时间为约1小时至约6小时。

在一些实施例中，所述的梯度降温是指体系的温度由35℃经2h降至15℃，再经2h降温至10℃，再经2h降温至0℃。

在一些实施例中，所述的梯度降温是指体系的温度由25℃经2h降至10℃，再经2h降温至5℃，再经2h降温至0℃。

在一些实施例中，醇类溶剂与埃索美拉唑镁二水合物的粗品的质量比为1-8，优先2-6，更优选3-4。

在一些实施例中，将埃索美拉唑镁二水合物的粗品溶于甲醇中，搅拌溶解后，过滤、滤液用蠕动泵1h内滴加至乙酸乙酯和纯化水的混合溶剂中，滴加完毕后，2h内降温至10℃，接着1h内降温至5℃，接着2h内降温至0℃，离心，获得埃索美拉唑镁二水合物。

本发明制备得到的埃索美拉唑镁二水合物晶型纯度高，均为埃索美拉唑镁二水物、不同批次产品重复性好。

本发明制备得到的埃索美拉唑镁二水合物的振实密度为约0.28至约0.36。埃索美拉唑镁二水合物的振实密度与其制剂的溶出度相似因子(F2)有关，当埃索美拉唑镁二水合物的振实密度小于0.4，优选小于0.36，更优选约0.28至约0.35时，其相应制剂的溶出度相似因子(F2)大于50，从而保证其制备的制剂产品可以满足制剂BE试验的要求。

在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，3％，5％或10％等的差异。

本发明上下文中，“室温”指的是环境温度，通常为18℃至35℃，优选22℃至30℃。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

埃索美拉唑钠盐按照中国专利申请CN 103275064公开的方法制备。

实施例1埃索美拉唑镁二水合物的粗品的制备