[发明专利]一种分子探针显像剂及其制备方法、用途

说明书

技术领域

本发明属于放射性药物化学和临床核医学技术领域，涉及一种分子探针显像剂及其制备方法、用途，具体是涉及一种用于肿瘤诊断和淋巴结活检术的分子探针显像剂及其制备方法、用途。

背景技术

疾病的诊断一般分为体外和体内两种。体外诊断虽然快速方便，但其准确性较差，往往还需体内诊断来复查。体内诊断又分为侵入式（有痛苦）和非侵入体内诊断 （无痛苦）。医学影像学已经进入分子影像时代，分子影像的研究包括成像设备和分子探针两个方面，而新型分子探针的研制是分子影像发展的核心。一般的讲正电子发射断层成像术（PET）/单光子发射计算机断层成像术（SPECT）是功能性显像，不是组织或器官的解剖结构显像。PET/SPECT显像需要使用放射性药物作为显像剂，其中最常用的是99mTc 和18F及其标记化合物，因此其发展依赖于新型显像剂的研制。

肿瘤是严重威胁人类生命的疾病之一，放射性核素显像可以反映肿瘤的生理、病理、代谢和功能的变化，且放射性核素显像是一种无创性检测方法，诸多优点使得放射性核素显像成为肿瘤诊断的主要方法。如18F标记的氟代脱氧葡萄糖是2-脱氧葡萄糖的氟代衍生物。完整的化学名称为2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖，通常简称为18F-FDG，属于正电子发射型（PET）放射性同位素的氟-18。在向病人（患者，病患）体内注射FDG之后，PET扫描仪可以构建出反映FDG体内分布情况的图像，在检测肿瘤细胞增殖方面如确定有无淋巴转移以及癌症的诊断和分级方面有独特的应用前景。但18F-FDG在黑色素瘤的诊断和分级方面却差强人意。并且18F-FDG是正电子示踪剂，需要加速器产生氟-18价格昂贵；相比之下，99mTc具有半衰期短(6.02小时)、Y射线能量适宜(140千电子伏特)、可以从钼锝发生器方便获得、价格低廉等显著优点，是单光子发射计算机断层成像术（SPECT）显像使用最普遍的放射性核素，因此，研制成功SPECT示踪剂，可以明显降低检查费用，减轻病人负担，有着重要的经济意义和社会意义。

荧光分子断层成像（FMT）中的荧光剂不仅使科学家能够检测和监控生物，同时还能够以非侵入方式实时测量和准确定量生物学机制和机体深处的治疗反应。能生成信息丰富的 3D 结果。

目前对黑色素瘤ABCDE诊断方法为多数学者认同，但这种诊断更多的依靠医生的经验。诊断的金指标是病理组织学检查。黑色素瘤对化疗、放疗不敏感，外科手术是主要的治疗手端。淋巴结活检术（SLNB）是目前比较推荐的方法。SLN活检已越来越多地用于黑色素瘤的分期和选择性淋巴结清扫的指征。早期发现早期手术治疗大多可取得良好的疗效，一旦远处转移，难以控制，预后极差。SPECT 和荧光分子断层成像（FMT）都可用于乳腺癌、黑色素瘤、宫颈癌、外阴癌和大肠癌等癌症的检测和SLNB。淋巴结活检术主要有三种示踪法，生物染料示踪法，也就是FMT， 常用的生物染料主要有异硫蓝（Isosulfan blue）和专利蓝（Patent blue）；放射性胶体示踪法, 即SPECT，常用放射性胶体有99mTc标记的硫胶体、锑胶体或人血白蛋白等； 实际上为了减少假阳性和假阴性，最多采用的方法是联合示踪检测法，即联合生物染料示踪法和放射性胶体示踪法。因为不论生物染料示踪法还是放射性胶体示踪法都不具特异性，所以假阳性和假阴性率仍然较高。不利于疾病的治疗。

靶向SPECT或SPECT/FMT结合，不仅利于黑色素瘤的早期诊断而且以最小的组织损伤精确切除前哨淋巴结，并能检测和监控肿瘤，同时还能够以非侵入方式实时测量和准确定量肿瘤机制和对肿瘤的治疗反应。

SPECT工作原理是用短半衰期核素99mTc等标记某些特殊化合物经静脉注入人体，99mTc可以通过衰变发出γ射线，γ射线会转化为电信号并输入计算机，经计算机断层重建为反映人体某一器官生理状况的断面或三维图像。SPECT既可以成平面影像，也可以绕人体旋转采集、重建为高分辨率的断层图象。

SPECT核素显像诊断与其它影像学诊断具有本质的区别。它是利用引入体内的放射性核素能发射射线，并通过体外的探测仪器检测射线分布与量，达到成像目的。而放射性核素（即显像剂），在体内吸收、分布、排泄等过程又取决于脏器或组织的血流、细胞功能、细胞数量、代谢活性和排泄引流情况等因素，故核素显像是一种功能性显像。虽然核素显像也可以显示其解剖形态学变化，但图像的解剖学分辨率差，其影像的清晰度主要由脏器或组织的功能状态决定，通常小于1cm的病灶难以被常规SPECT显像发现。但我们发明的SPECT 将大大的提高信噪，从而有可能发现小于1cm的病灶。