[发明专利]制备西格列汀杂质

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备西格列汀杂质的方法。

背景技术

西格列汀由默克公司开发和上市，该药于2006年10月在美国上市，截至2008年4月，该药已经在欧洲几个国家上市。2007年10月，该药被美国FDA批准与二甲双胍的联合治疗，2009年8月，该药被欧盟批准为用于治疗2型糖尿病的一线用药。2009年12月，Ono公司在日本推出了西格列汀，用于治疗2型糖尿病，2011年5月，日本批准该药和阿尔法糖苷酶抑制剂联合用药，2011年9月，日本批准了该药和胰岛素的联合用药。

西格列汀的化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，其结构如式(1)所示：

在西格列汀制剂稳定性放置过程中会产生降解杂质A，其结构如下式所示，PCT申请公开WO2010122578有该杂质的报道，但并未披露该杂质的合成方法，

发明内容

本发明第一方面提供一种西格列汀杂质A的制备方法，

其包括：将式(2)所示化合物、有机溶剂与有机胺混合，在约80℃至约110℃下进行消除反应，

(2)，其中R为-SO₂CH₃,-SO₂Ph,-SO₂Ph-Me，-COCH₃或-COCH₂CH₃。

在一些实施例中，其中R为-SO₂CH₃，式(2)所示化合物具体结构为式(2a)所示化合物：

在一些实施例中，所述的有机胺为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二甲基吡啶胺(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的一种或几种；在一些实施例中，所述有机胺为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或其组合；在另一些实施例中，所述有机胺为二环己基碳二亚胺(DCC)，所述的有机胺为1.5eq

在一些实施例中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二甲苯或氯苯中的一种或几种，在某些实施例中，所述的有机溶剂为甲苯。

在一些实施例中，西格列汀杂质A的制备方法，包括：式(2a)所示化合物用甲苯溶解，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，体系在80-110℃下反应，TLC监测原料消失后，体系降温到室温；体系降温到室温后，分别用水、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、水洗涤得到甲苯溶液，甲苯溶液旋干得到浓缩物。

在一些实施例中，TLC显示所得到的浓缩物有两个荧光点非常接近，推测为杂质A和另一消除产物式(4)所示化合物，

本发明第二方面提供一种分离纯化第一方面制备得到的浓缩物或式(4)所示化合物与杂质A的混合物的方法，其采用制备Calesep色谱仪，Novasep LC 50制备色谱柱；

制备条件如下：

稀释剂为乙腈；流动相体系为A相为含0.1％三氟乙酸的水溶液，B相为乙腈；用65％A相和35％B相进行等度洗脱；

流速：100ml/min；

波长：210nm以及254nm；

收集杂质A的溶液，所得溶液旋干，得到目标化合物杂质A。

本发明第三方面提供一种制备式(2a)所示化合物：

的方法，其包括：式(3)所示化合物与卤代烃、有机胺混合均匀，体系降温到约-5℃至约5℃；向反应体系加入甲磺酰氯；体系在约-5℃至约5℃下反应30分钟至24小时后，升温到室温，搅拌至反应完毕；

在一些实施例中，所述的卤代烃为二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷中的一种或几种。

在一些实施例中，所述的有机胺为三乙胺、二乙胺或二异丙基乙胺中的一种或几种。