[发明专利]2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物、其制备方法及其应用

说明书

本发明的主题是一种新的2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物，其生产制造方法和它们作为细胞毒性试剂的应用。

癌症是人类中报道的一种主要健康威胁，具有最高的死亡率和不断增加的新病例人数，尤其关系到生命延长度和生活质量。癌症疾病的治疗困难、昂贵，并且在多数情况下是无效的。因此，急需一种具有抑制细胞活性的新物质。所述物质可以是源于自然产物和其衍生物，也可以是源于构建合成的化合物。

嘌呤或嘧啶碱基的衍生物或类似物以及修饰的核苷是一组重要的合成的细胞抑制剂。其包括诸如5-氟尿嘧啶及其前体的化合物，例如5-氟-2'-脱氧尿苷(氟脲苷)。5-尿嘧啶和5-氟-2'-脱氧尿苷具有相似的抑制细胞生长的活性，被用于癌症的治疗，例如乳腺癌，胃癌，直肠癌，卵巢癌等，采取单一药物治疗或彼此结合治疗、或者与其他抗癌制剂结合治疗的方式。5-氟-2'-脱氧尿苷还被用于肝癌治疗方面，因为其比5-氟尿嘧啶具有更好的肝代谢。5-尿嘧啶和5-氟-2'-脱氧尿苷在治疗使用中的难题是长期摄入使得癌细胞对这些制剂的耐受能力增加。另一个重要的限制是5-氟尿嘧啶对神经和心脏具有相对较高的毒性。进一步讲，由于上述抗癌药剂对癌细胞和正常细胞没有选择性，它们在治疗中的应用受到极大的限制。另一个主要的问题是5-氟-2'-脱氧尿苷较低的生物利用度，与其高负分配系数(logP＝-1.72)相关；因此，在给予静脉滴注给药时该制剂具有过高的极性来穿过脂质细胞膜。

通过对5-氟-2'-脱氧尿苷的修饰解决上述问题的尝试已被实施，例如通过改变3’位置的取代基。已有报道，氨基和氟、氯、溴、碘能够抑制细胞活性。含叠氮基团的衍生物(3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶(AddFU))反而证明具有对MLV逆转录酶病毒诱导的小鼠L1210癌细胞(Colla L.,Herdewijn P.,De Clercq E.,Balzarini J.,Vanderhaeghe H.,Eur.J.Med.Chem.1985,20,295)以及体外对恶性肿瘤细胞180(Lin T.-S.,Gao Y.-S.,Mancini W.R.,J.Med.Chem.1983,26,1691)的弱的活性(IC₅₀ 34μg/mL)。

本发明的目的是发明一种新的细胞毒性化合物，为5-氟-2'-脱氧尿苷衍生物，相对于已知和已经应用的5-氟-2'-脱氧尿苷和3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶(AddFU)来讲具有更高的活性。

本发明主题是通式1的2',3'-二脱氧-5-氟尿苷衍生物。

其中：

R₁代表金鸡纳生物碱片段，其是得自于金鸡纳树种植物的树皮或其他部位的天然来源；或者通式2或3的合成物，并且其C-8或者C-9原子上具有定义的绝对构型，这种构型包括所有4种可能的非对映体的形式，分别是(8R,9S)或(8S,9R)或(8R,9R)或(8S,9S)，通常金鸡纳生物碱化学中使用的标号方式被用于定义所述绝对构型。

其中：

—R₂代表羟基基团、H、或者在直链或支化链上含有1至12个C原子的烷氧基、或者含有3至10个C原子的环烷基，优选甲氧基。

—R₃表示乙烯基、乙基或乙炔基。

本发明主题的另一方面是2',3'-二脱氧-5-氟尿苷衍生物的盐类：

·通式4或5的单盐

·通式6的二盐，其中双质子化的生物碱片段是双阳离子。