[发明专利]一种阿哌沙班结构类似物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种新的阿哌沙班结构类似物及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班(Apixapan，1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺)是一种口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，由百时美施贵宝和辉瑞公司联合开发，最早于2011年5月在欧盟获得批准，主要用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)。CFDA于2013年1月22日批准了阿哌沙班片剂进口上市，商品名“艾乐妥”(Eliquis)，其结构式如下：

该药品的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中均未有收载，根据阿哌沙班进口药品注册标准(JX20120076)，其中明确指出可能含有A、B、C、D、E、F、G共计7种杂质，并规定了各个单杂的质量标准，其中A含量不能超过0.35％，其他杂质含量不能超过0.15％，七种杂质结构分别如下：

但是在进行阿哌沙班的相关质量研究时，我们发现了一个结构全新的杂质，而且随着后续实验进程，该杂质在成品中含量明显增加，成为制剂成品中含量较大的杂质之一，其对最终出厂药品的安全性及有效性有着至关重要的影响。而且，由于其结构和化学性质与阿哌沙班极其相似，故难以通过柱层析或者重结晶等纯化手段去除。

因此，确定该杂质的化学结构以及制备方法，对建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度从而进行阿哌沙班的质量控制以及临床用药安全检测均起到了至关重要的作用。

发明内容

本发明提供一种阿哌沙班结构类似物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(V)及其制备方法和应用，结构式如下：

本发明的合成路线如下：

具体而言包括如下步骤：

(a)将5,6-二氢-1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-2(1H)-吡啶酮(I)溶于有机溶剂中，加入碱作为缚酸剂，滴加4-甲基-5-氯戊酰氯，反应生成5-氯-4-甲基-N-2-氧代-[5,6-二氢-4-(3-吗啉基-1(2H)苯基)]戊酰胺(Ⅱ)；

(b)将5-氯-4-甲基-N-2-氧代-[5,6-二氢-4-(3-吗啉基-1(2H)苯基)]戊酰胺(Ⅱ)溶于有机溶剂中，加入叔丁醇钾，滴加甲醇钠的甲醇溶液，在缚酸剂的作用下反应生成5,6-二氢-1-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-吗啉基-2(1H)吡啶酮(Ⅲ)；

(c)将5,6-二氢-1-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-吗啉基-2(1H)吡啶酮(Ⅲ)和[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯溶于有机溶剂，加入碘化钾催化，在缚酸剂的作用下进行重排反应，反应结束后，滴加酸液脱去吗啉基，生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酸乙酯(IV)；

(d)在甲醇钠的甲醇溶液作用下，1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酸乙酯(IV)和甲酰胺反应生成目标化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(V)。

其中，步骤(a)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种；所述的碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种。

步骤(b)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种。

步骤(c)所述滴加的酸液是盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸中的一种。

通过本发明可以为阿哌沙班的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，保障临床用药安全可靠性。且该制备方法操作简单，反应条件温和，能以较高收率的获得高纯度的阿哌沙班结构类似物。

说明书附图

附图1：化合物(V)实施例4的HPLC图谱；

附图2：化合物(V)实施例4的¹H NMR图；