[发明专利]一种含硝基咪唑基的水溶性磁共振成像造影剂及其制备方法

权利要求书

1.一种含硝基咪唑基的水溶性磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于：该造影剂由多胺多羧酸的活性衍生物与含硝基咪唑基的化合物在微波作用下发生酯化反应，制备得到含硝基咪唑基的有机配体，此类配体与顺磁性金属离子发生螯合反应得到相应的顺磁性金属螯合物造影剂；

乙二胺四乙酸-α, δ-双[1-(2-硝基-1H-咪唑)]乙醇二酯金属钆(Ⅲ)螯合物

步骤1. 乙二胺四乙酸环双酐（EDTAA）的制备

称取5.80g乙二胺四乙酸（EDTA）置于50mL圆底烧瓶中，加入8mL乙酸酐和10mL吡啶，烧瓶上方安装一带干燥管的直形冷凝器，在65℃ 下搅拌回流24h，冷却至室温后进行抽滤，分别用乙酸酐、冷DMF和乙醚洗涤，并用DMF-乙醚重结晶，真空干燥，得到白色粉末为乙二胺四乙酸环双酐（EDTAA），产率74%；

步骤2. 乙二胺四乙酸α, δ-双[1-(2-硝基-1H-咪唑)]乙醇二酯 的合成

向35 mL压力反应罐中依次加入1.63 g乙二胺四乙酸环双酐，2.00 g 1-(2-硝基-1H-咪唑)乙醇，1 mL 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和15 mL无水吡啶，混合均匀后将反应罐置微波反应器中，磁力搅拌下于100℃/300W反应30 min，冷却至室温，蒸除吡啶，得黄色半固体，加入乙醚，研磨，得粗产物，用适量冰水溶解之，再用适量预冷过的0.5 mol·L^-1柠檬酸调pH至 5.0，于4℃冰箱内放置48 h，过滤，无水乙醇重结晶，干燥后得淡黄色粉末3.16 g，产率87％；

步骤3. 乙二胺四乙酸α, δ-双[1-(2-硝基-1H-咪唑)]乙醇二酯金属钆(Ⅲ)螯合物的合成

将0.06 g Gd₂O₃悬浮于20 mL水中，加入0.10 g乙二胺四乙酸α, δ-双[1-(2-硝基-1H-咪唑)]乙醇二酯配体，60℃搅拌反应20min，pH为6，趁热过滤除去未反应的Gd₂O₃固体，滤液用NaHCO₃调节pH值为6.5，减压浓缩至干，再加蒸馏水将其溶解，过滤，减压蒸干，所得固体用无水甲醇-乙醚重结晶，干燥后得具有金属光泽的亮黄色粉末0.08 g，产率80％。

2.一种含硝基咪唑基的水溶性磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于：该造影剂由多胺多羧酸的活性衍生物与含硝基咪唑基的化合物在微波作用下发生酯化反应，制备得到含硝基咪唑基的有机配体，此类配体与顺磁性金属离子发生螯合反应得到相应的顺磁性金属螯合物造影剂；

二乙三胺五乙酸-α, η-双[1-(2-硝基-1H-咪唑)]乙醇二酯金属钆(Ⅲ)螯合物

步骤1. 二乙三胺五乙酸环双酐（DTPAA）的制备

称取7.86 g二乙三胺五乙酸置于50 mL三口烧瓶中，加入15.0 mL无水吡啶，氮气保护下缓慢滴加8.0 mL乙酸酐，60℃下搅拌回流反应24 h，冷却至室温，抽滤，所得固体用乙酸酐洗至无琥珀色，DMF-乙醚重结晶得白色粉末6.68 g，产率85%；

步骤2. 二乙三胺五乙酸-α, η-双[1-(2-硝基-1H-咪唑)]乙醇二酯的合成

将 2.14 g DTPAA、2.50 g 1-(2-硝基-1H-咪唑)乙醇、1 mL 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和15 mL无水吡啶混合后放入35 mL压力反应罐中，反应罐置于微波反应器中，磁力搅拌下于100℃/300W反应20 min，反应完毕后蒸馏除去吡啶，得黄色半固体混合物，加入乙醚，研磨，得粗产物，无水乙醇-乙醚重结晶，干燥后得淡黄色粉末3.50 g，产率87％；

步骤3. 二乙三胺五乙酸-α, η-双[1-(2-硝基-1H-咪唑)]乙醇二酯金属钆(Ⅲ)螯合物的合成

将0.05 g Gd₂O₃ 悬浮于20mL水中，加入0.10 g二乙三胺五乙酸-α, η-双[1-(2-硝基-1H-咪唑)]乙醇二酯配体，50℃搅拌反应30min，pH为6，趁热过滤除去未反应的Gd₂O₃固体，滤液用氨水调节pH值为7.0，减压浓缩至干，再加蒸馏水将其溶解，过滤，减压蒸干，所得固体用无水甲醇-乙醚重结晶，干燥后得具有金属光泽的亮黄色粉末0.10 g，产率75％。