[发明专利]一种含硝基咪唑基的水溶性磁共振成像造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明公开了一类含硝基咪唑基的水溶性磁共振成像造影剂及其制备方法，具体说就是含有硝基咪唑基的多胺多羧酸螯合剂与顺磁性金属离子反应生成金属螯合物作为磁共振成像造影剂以及它们的制备方法，本发明属于化学技术领域，也属于医药学技术领域。

背景技术

癌症是当今严重危及人类健康的三大疾病之一。在现代临床医学中，肿瘤的及时、准确发现和诊断对癌症的治疗是非常重要的。自1973年Lauterbur首次实现磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)迄今40余年来，MRI已在医学、生物、材料科学等领域获得快速发展和广泛应用。特别令人瞩目的是，在临床医学诊断领域中，MRI是继CT扫描仪后的一种最新的成像诊断技术，具有高分辨率、任意成像、无放射损伤等优点，为临床提供了一种新型的、无损伤影像诊断技术。

MRI成像是利用人体各部位氢质子所形成杂乱无章的小磁矩，在射频磁场下，发生不同振动，当射频脉冲撤离后，各个氢质子释放出自己刚吸收的能量，然后把所释放出来的无线电信号转化为各断层的灰度像素，对于不同各断层的空间位置和各氢质子的空间位置，则由梯度磁场G_X，G_Y，G_Z来完成。人体组织中水质子的MRI信号强度跟很多因素有关(自旋密度N_H、成像体积参数f_V，纵向弛豫时间T₁、横向弛豫时间T₂以及扫描时间TE和TR)，其中最主要的两个成像参数是弛豫时间T₁和T₂。一些含顺磁性核的化合物可以用来明显地改变周围氢核的T₁和T₂，提高成像的对比度，这类顺磁性物质被称作造影剂。其作用原理是顺磁性物质所产生的局部磁场，对邻近的被测核如水质子¹H的弛豫速率(对被射频激发到高能态的被测核耗散能量再回到低能态这一过程的速率)具有加速效应，从而使依赖于弛豫速率(1/T₁或1/T₂)的磁共振成像的图像信号得到增强，结果导致图像的对比度和清晰度提高。依据这一原理，顺磁性金属螯合物作为造影剂时，起作用的实际上是其中的顺磁性金属离子，螯合剂的主要作用是使顺磁性金属离子形成稳定的、水溶性的螯合物，降低金属离子的毒性并使之便于使用。

以具有7个未成对电子的钆离子Gd³⁺为例来说明，Gd³⁺的电子构型为f⁷，由于存在7个未成对电子因而产生一个大的磁矩，游离Gd³⁺在水溶液中可与9个水分子配位结合，对质子的弛豫过程具有良好的加速效应。但是由于游离Gd³⁺在人体内产生很大的毒性而限制了其应用，为了降低Gd³⁺的毒性，使其与具有强配位能力的多齿螯合剂进行配位螯合是有效的方法之一。1984年Schering AG公司的Weinmann等人首次成功研制了Gd-DTPA(DTPA为二乙三胺五乙酸)造影剂，并以其毒性小的优点在临床中获得广泛应用，但是Gd-DTPA只在脑部、脊柱造影中显示较好的效果，而其它部位受到一定限制。后来陆续问世的非离子造影剂Gd(DTPA-BMA)(W.P.Cacheris et al,Magn.Reson.Imag.,1990,8,467)和肝胆选择性造影剂Gd(DTPA-EOB)(H.J.Weinmann et al,Magn.Reson.Med.,1991,22,233)是线型多氨多羧酸类造影剂的代表。合成的更复杂的大环多氨多羧酸类造影剂Gd-DOTA(M.Magerstade et al,Magn.Reson.Med.,1986,3,808)，Gd(HP-DO3A)(M.F.Tweedle et al,Drugs Future,1992,17,187)已经应用于临床，对中枢神经系统有较好的造影增强效果，但是对体内其它一些器官的造影不够理想。