[发明专利]具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明具体涉及一种具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐及其制备方法与应用。 

背景技术

大黄素（1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌，emodin）是从蓼科植物中分离出来的天然蒽醌衍生物，其结构式为： 。现代医学已证实，大黄素具有光谱抗癌活性，对肝癌、胃癌等几十种癌细胞均有抑制作用。但其本身仍存在一些缺点，如水溶性差、抗癌活性不够高，达不到直接成药的要求。因此，对大黄素进行化学修饰，提高其水溶性和抗癌活性，是将其发展为抗癌新药的主要研究方向。王聪慧等（王聪慧、张风森、杜华东等，《双长链大黄素季铵盐衍生物的合成及抗癌活性研究》，福州大学学报（自然科学版），2011,39（3））已发现在大黄素上引入长碳链季铵盐可以显著提高大黄素的抗癌活性，表明长碳链季铵盐是大黄素的良好药效团。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐及其制备方法，通过在大黄素上引入两条季铵盐长链，以进一步提高大黄素抗癌活性。 

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐，其为大黄素1,3位双季铵盐与大黄素3,8位双季铵盐的混合物；

所述大黄素1,3位双季铵盐的结构式为：

；

所述大黄素3,8位双季铵盐的结构式为：

；

其中，R₁为C₉H₁₉或C₁₀H₂₁，R₂为C₁₀H₂₁。

所述具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐的制备方法，是将大黄素与对二苄溴在K₂CO₃存在下发生Williamson醚化反应，生成二溴甲苄基大黄素混合物，再将二溴甲苄基大黄素混合物与叔胺反应，得到大黄素1,3位双季铵盐和大黄素3,8位双季铵盐的混合物； 

其合成路线如下式所示：

。

其制备方法具体包括以下步骤： 

1）二溴甲苄基大黄素混合物的合成：将大黄素溶于丙酮中，加入两当量的K₂CO₃，65℃加热回流20 min后再加入两当量的对二苄溴，反应2h后冷却至室温；向溶液中加入稀HCl调pH=6，再加水析出大量沉淀；抽滤后将所得沉淀经硅胶柱层析洗脱分离，得到1,3位二溴甲苄基大黄素（1）和3,8位二溴甲苄基大黄素（2）的混合物；

2）大黄素双链双季铵盐混合物的合成：将步骤1）制得的1,3位二溴甲苄基大黄素（1）和3,8位二溴甲苄基大黄素（2）的混合物加入CHCl₃中，加热溶解后加入混合物两当量的叔胺，搅拌下回流反应12h，冷却至室温；旋蒸除去溶剂后所得固体经硅胶柱层析洗脱分离得到橙色固体，即为大黄素1,3位双季铵盐（3a-3b）和大黄素3,8位双季铵盐的混合物（4a-4b）。

步骤1）所用洗脱剂为二氯甲烷；步骤2）所用洗脱剂为二氯甲烷和乙醇按体积比20：1配制而成。 

所得大黄素双链双季铵盐可用于制备癌症治疗药物；所述癌症包括肝癌HepG2。 

本发明的显著优点在于：本发明所制得的大黄素双链双季铵盐的抗癌活性优于大黄素单季铵盐。体外癌细胞抑制实验表明所得大黄素双链双季铵盐可有效杀伤肝癌HepG2细胞，同时对正常细胞(HELF，肺成纤维细胞)的毒性较小，具有良好的抗癌活性，将其用于肿瘤治疗具有良好的应用前景。 

具体实施方式

为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。 

实施例1：二溴甲苄基大黄素1和2的合成