[发明专利]左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其盐类及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属制药领域，涉及左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其盐类及其制备方法和用途。

背景技术

现有技术公开了阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种以进行性记忆减退、智力衰退、语言行为障碍甚至意识丧失为主要症状的神经退行性疾病。研究显示学习和记忆能力减退与前脑基底核和海马区胆碱能神经功能的下降有着密切的联系。乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制剂是目前美国FDA批准用于治疗AD的主要临床药物，该药物通过抑制脑内神经递质乙酰胆碱的水解，提高突触间乙酰胆碱浓度，进而能有效改善AD患者的学习记忆及认知能力。在临床实践中，AChE抑制剂还用于其他神经退行性疾病如帕金森氏症(PD)认知功能障碍的缓解，以及Lewy体痴呆(DLB)和血管性痴呆(VaD)等其他痴呆症的治疗。

常见的AChE抑制剂一般只缓解症状，不能从根本上阻止退行性病变的发展。根据AChE双位点(三合一酶催化位点和外周阴离子位点)的作用特点，以双他克林为代表的双位点或双功能团AChE抑制剂相继被报道(León R,Garcia AG,Marco-Contelles J.Recent advances in the multitarget-directed ligands approach for the treatment of Alzheimer's disease.Med Res Rev,2013,33(1):139-189.)。

多奈哌齐是目前美国FDA批准治疗AD的AChE抑制剂中体外活性最强的一个。AChE复合物的X-衍射晶体结构表明其结合具有双位点结合的特性，其苄基部分主要与酶的催化中心位点产生多种相互作用，而其茚酮部分则在外周位点边缘附近产生疏水结合。近年来，研究者针对双位点结合的性质，以多奈哌齐的结构为基础，研发了许多类似的AChE抑制剂，如将他克林与多奈哌齐的茚酮结构进行拼合；或将石杉碱甲简化结构与多奈哌齐的茚酮结构进行拼合，等等。

有研究显示，同时结合于AChE催化位点和外周阴离子位点的双位点抑制剂还具有AChE和Aβ聚集双重抑制作用，有望在改善AD患者痴呆症状的同时，干预退行性病变的病理过程，起到标本兼治的作用。左旋美普他酚是一个中等强度的AChE抑制剂，中国专利CN101037430B公开了一类以全碳链连接的左旋美普他酚双配基衍生物，具有AChE抑制作用。美国专利US8232270B2和日本专利JP5118696B2进一步公开了这类左旋美普他酚双配基衍生物抑制AChE诱导的β-淀粉肽(Aβ)聚集的活性。酶复合物的X-衍射晶体结构表明，其结构中的两个左旋美普他酚结构片段分别结合于催化位点和外周阴离子位点的中心(Aviv Paz,et al.The crystal structure of a complex of acetylcholinesterase with a bis-(-)-nor-meptazinol derivative reveals disruption of the catalytic triad.J Med Chem,2009,52(8),2543-2549.)。专利申请CN102617471A还公开了一类含杂原子或极性基团取代的连接链的左旋美普他酚双分子衍生物，具有AChE抑制等多靶点作用。

基于本技术领域的现状，本申请的发明人拟提供一种新的左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其盐类。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其盐类；尤其是一种由左旋美普他酚与多奈哌齐的茚酮结构拼合成的新型左旋美普他酚茚酮衍生物和/或其药学上可接受的盐。

本发明提供了具有如下结构通式(I)的左旋美普他酚茚酮衍生物：

其中n为2-7；n优选为5，6，7。

本发明所述的左旋美普他酚茚酮衍生物药学上可接受的盐，可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，也可以是与药学上可接受的碱形成的碱加成盐。

所述的酸加成盐可以是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸二氢盐或磷酸氢盐、酒石酸盐、乙酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或一种以上所述盐的组合物。

所述的碱加成盐可以是：钾盐、钠盐、锂盐、镁盐、钙盐或一种以上所述盐的组合物。