[发明专利]一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用

权利要求书

1.一种氘代Palbociclib衍生物，其特征在于：其结构式如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示：

其中，R为酸；n为1或2。

2.根据权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物，其特征在于：所述R为HCl、H₂SO₄、H₃PO₄、HF、HBr、HI、HOCH₂CH₂SO₃H、CH₃SO₃H、CH₃COOH或柠檬酸。

3.一种如权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：

1)取2,4-二氯-5-溴嘧啶与氘代环戊胺或氘代环戊胺盐加入溶剂中，在碱试剂作用下反应，得化合物6；

2)惰性气体保护下，将化合物6与巴豆酸甲酯加入溶剂中，在催化剂和碱试剂存在条件下进行偶联反应，得化合物7；

3)将化合物7加入溶剂中，在碱试剂存在条件下进行分子内关环反应，得化合物8；

4)将化合物8和溴代试剂加入溶剂中，进行溴代反应，得化合物9；

5)取4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与化合物9加入溶剂中，在碱试剂作用下进行取代反应，得化合物10；

6)惰性气体保护下，将化合物10与乙烯基正丁基醚加入溶剂中，在催化剂和碱试剂存在条件下进行偶联反应，得化合物11；

7)将化合物11加入溶剂中，在酸作用下进行醚键断裂反应，得化合物12；

8)将化合物12加入溶剂中，在酸作用下发生Boc保护基脱除反应，即得式(I)所示的氘代Palbociclib。

4.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂包括主催化剂和配体；所述主催化剂为氯化钯或醋酸钯，所述配体为三苯基膦、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

5.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述氘代环戊胺是由包括以下步骤的方法制备的：

a)取环戊酮和氘代还原剂加入溶剂中进行反应，得化合物2；

b)将化合物2与羟基活化试剂加入溶剂中，在碱试剂存在条件下进行反应，得化合物3；

c)将化合物3与叠氮基团供体加入溶剂中，加热进行叠氮取代反应，得化合物4；

d)在还原剂作用下，将化合物4中的叠氮还原成胺，即得氘代环戊胺。

6.根据权利要求3、4或5所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱试剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、KOH、NaOH、丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、N,N-二异丙基乙胺、K₂CO₃、Na₂CO₃中的任意一种或组合。

7.根据权利要求5所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：所述氘代还原剂为氘代的氢化锂铝、氘代的硼氢化钠、氘代的醋酸硼氢化钠或氘代的氰基硼氢化钠；所述羟基活化试剂为甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述叠氮基团供体为叠氮化钠或叠氮基三甲氧基硅烷；所述还原剂为三苯基膦。

8.一种如权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：包括将Palbociclib和重水加入溶剂中，在碱试剂作用下发生氢氘交换反应，即得式(II)所示的氘代Palbociclib。

9.一种如权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物在制备用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6的抑制剂药物方面的应用。

10.一种如权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物在制备治疗乳腺癌药物方面的应用。