[发明专利]一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化合物技术领域，具体涉及一种氘代Palbociclib衍生物，同时还涉及一种氘代Palbociclib衍生物的制备方法及应用。

背景技术

乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤；乳腺癌中99％发生在女性，男性仅占1％。乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落；癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。目前，乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。

Palbociclib是由辉瑞制药公司开发的新型靶向性乳腺癌治疗药物，它能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。II期临床研究表明Palbociclib可使晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)平均增加一倍。FDA于2013年4月授予Palbociclib治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定。因此，研究新的具有更高疗效、安全性和耐受性的化合物及其制备方法已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。

发明内容

本发明的目的是提供一种氘代Palbociclib衍生物，为合成新型抗肿瘤药物提供新的化合物。

本发明的第二个目的是提供一种氘代Palbociclib衍生物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种氘代Palbociclib衍生物在制备治疗乳腺癌药物方面的应用。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种氘代Palbociclib衍生物，其结构式如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示：

其中，R为酸；n为1或2。式(III)与式(IV)中，R与氘代Palbociclib之间为成盐关系。所述盐可为一酸盐也可为多酸盐。

所述R为能与氘代Palbociclib成盐的有机酸或无机酸。

所述R为HCl(盐酸)、H₂SO₄(硫酸)、H₃PO₄(磷酸)、HF(氢氟酸)、HBr(氢溴酸)、HI(氢碘酸)、HOCH₂CH₂SO₃H(羟乙基磺酸)、CH₃SO₃H(甲磺酸)、CH₃COOH(乙酸)或柠檬酸。

一种上述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，包括下列步骤：

1)取2,4-二氯-5-溴嘧啶(化合物5a)与氘代环戊胺(化合物5)或氘代环戊胺盐加入溶剂中，在碱试剂作用下反应，得化合物6；

2)惰性气体保护下，将化合物6与巴豆酸甲酯加入溶剂中，在催化剂和碱试剂存在条件下进行偶联反应，得化合物7；

3)将化合物7加入溶剂中，在碱试剂存在条件下进行分子内关环反应，得化合物8；

4)将化合物8和溴代试剂加入溶剂中，进行溴代反应，得化合物9；

5)取4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物9a)与化合物9加入溶剂中，在碱试剂作用下进行取代反应，得化合物10；

6)惰性气体保护下，将化合物10与乙烯基正丁基醚加入溶剂中，在催化剂和碱试剂存在条件下进行偶联反应，得化合物11；

7)将化合物11加入溶剂中，在酸作用下进行醚键断裂反应，得化合物12；

8)将化合物12加入溶剂中，在酸作用下发生Boc保护基脱除反应，即得式(I)所示的氘代Palbociclib。

其中，所述催化剂包括主催化剂和配体；所述主催化剂为氯化钯或醋酸钯，所述配体为三苯基膦、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

步骤1)中，所述氘代环戊胺是由包括以下步骤的方法制备的：

a)取环戊酮(化合物1)和氘代还原剂加入溶剂中进行反应，得化合物2；

b)将化合物2与羟基活化试剂加入溶剂中，在碱试剂存在条件下进行反应，得化合物3；

c)将化合物3与叠氮基团供体加入溶剂中，加热进行叠氮取代反应，得化合物4；

d)在还原剂作用下，将化合物4中的叠氮还原成胺，即得氘代环戊胺(化合物5)。