[发明专利]三羟甲基氨基甲烷作为pH调节剂在含有葡萄糖的液体药物组合物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及三羟甲基氨基甲烷作为pH调节剂在制备葡萄糖含量≥1％的无菌液体药物组合物中的应用。

背景技术

葡萄糖是人体主要的能量来源之一，钠和氯是机体内重要的电解质，对维持人体正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。钾是细胞内的主要阳离子，正常的细胞内外钾离子浓度及浓度差与细胞的某些功能有着密切的关系，如碳水化合物代谢、糖原贮存和蛋白质代谢、神经、肌肉包括心肌的兴奋性和传导性等。

在临床实践中，为了补充体液，维持体内电解质平衡并供给糖类或是保持渗透压，葡萄糖含量≥1％的无菌液体药物组合物广泛。如有葡萄糖氯化钠钾注射液、腹膜透析液等。

为了保证药品质量，2011年3月1日国家正式实施了《药品生产质量管理规范(2OLO年修订)》，自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业，药品生产企业新建(改、扩建)车问均应符合2010版GMP要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产应在2013年12月31日前达到2010版GMP的要求，其他类型药品的生产均应在2015年12月31日前达到2010版GMP的要求，未达到2010版GMP的企业(车间)在上述规定期限后不得继续生产药品。2010版药品GMP对注射剂等无菌药品制剂的影响比较大，其中主要要求之一就是灭菌F0值<8的品种要在B+A级无菌环境下进行生产，F0值可以认为是相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间翻，由于历史的原因，我国以前一直将100℃流通蒸汽定为灭菌条件，从而导致了目前大部分注射剂产品按照F0计算低于8，无菌保证水平较低，对于F0值<8的注射剂品种，就不能在C+A的终端灭菌车间生产，而要在B+A级的无菌环境下生产或采取B+A级环境灌装和100℃辅助灭菌生产。

由于建设B+A级的无菌车间较C+A的灭菌车间在投资、设备、操作繁琐程度、验证时间、运营费用等多方面提出了更严格的要求，从而将使产品成本呈几何级数上升。为了既符合国家2010版GMP的要求，同时又控制制造成本，对于注射剂而言灭菌F0值＞8就成为必然要达到的要求。

而灭菌F0值＞8就要求灭菌温度或是时间进行延长，对于葡萄糖氯化钠钾注射液而言葡萄糖虽然其本身无直接的生物学毒性，但在高温灭菌和单袋长期储存的过程中会产生大量有毒性的葡萄糖降解产物(glucosedegradationproducts.GDPs)，研究发现加热消毒过程中传统PDF所处的pH值条件(5.5～6.5)可显著增加乙醛、甲醛、丙酮醛、3-脱氧葡萄糖醛酮(3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、4-双脱氧葡萄糖酮醛-3-烯(3，4-dideoxyglucosone-3-ene，3，4-DGE)、5-羟甲基糠醛等GDPs的产生。由于普遍认为5-羟甲基糠醛(5-HMF)为葡萄糖降解产物(GDPs)的代表，所以在葡萄糖无菌液体制剂中普遍5-羟甲基糠醛(5-HMF)作为评价指标。

目前普遍认为葡萄糖溶液在酸性条件下稳定，而且文献报道(pH值对五种大输液稳定性的影响，实用医技杂志，2007，8，3236)葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值下降幅度越大，含量下降的越大，5-羟甲基糠醛(5-HMF)产生的越多，药液变色越深，同时其他文献也有类似报道(PH值对葡萄糖注射液稳定性的影响，现代中西医结合杂志，1999,8,1221)。中国药典(2010版)中对于葡萄糖注射液PH要求范围为3.2-6.5，对于葡萄糖氯化钠注射液PH要求范围为3.5-5.5，也说明了上述观点。

现有的葡萄糖氯化钠钾注射液国家药品标准WS-10001-(HD-0283)-2002中对5-羟甲基糠醛的含量进行了规定，同时规定葡萄糖氯化钠钾注射液的PH在3.5-5.5之间。