[发明专利]一种利用新型生产工艺制备甲磺酸溴隐亭片的方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种利用液固压缩技术制备口服难溶性药物制剂的方法。更具 体地说，本发明涉及一种利用新的液固压缩技术，使用常规的压片机直接压片 或使用常规胶囊填充机灌装胶囊，并可以显著增加难溶性药物的溶解度，提高 其生物利用度，同时解决了低剂量药物的含量均匀度。尤其适用于制备甲磺酸 溴隐亭片。

背景技术

对于生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticsClassificationSystem， BCS)Ⅱ类药物，由于药物渗透性高溶解性差，药物体内溶出缓慢，血药浓度 难以达到治疗的有效浓度，溶出成为吸收的限速步骤，此类药物在治疗上表现 出极低的生物利用度。现已有很多新方法、新技术用于提高BCSⅡ类药物的溶 出速率，如纳米混悬剂、自微乳化技术、固体分散体、固体脂质纳米粒等，但 以上技术在工业生产中往往需要先进机械设备和制药技术的投入，且制备工艺 复杂、成本较高。

一种名为“液固压缩技术”的新技术被用于增加BCSⅡ类水难溶性药物的 溶出速率。该技术于1998年由Spireas等首次提出，Spireas等通过比较液固 压缩片和直压片(普通粉末直接压片)的溶出情况，发现液固压缩技术可改善 难溶药物的润湿性、增加药物溶出时的有效表面积，提高药物在体内的溶出速 率。液固压缩技术又名溶液粉末化技术，即将水难溶性药物溶解在非挥发性液 体溶剂中，再与所选的载体和涂层材料混合使之转化成非黏性的、自由流动并 易于压缩的粉末。值得注意的是，药物是溶解在液体赋形剂中以分子态形式存 在的。液压片口服后在体内只需崩解即可快速溶出，可有效增加难溶性药物的 溶出速率，提高生物利用度。液固压缩技术在应用上十分灵活，只需在载体吸 收液体赋形剂时加入所需的矫味剂、崩解剂、泡腾剂等，即可制备普通片、口 崩片、速释片、泡腾片等多种剂型。

相比于其他制剂新技术，液固压缩技术具有以下优势：通过液固压缩理论 制得的液固压缩粉末具有良好的流动性与可压性，工艺简单、成熟；所需辅料 均是市场上的传统辅料，如微晶纤维素、乳糖等，成本低；采用常规的片剂生 产工艺，即可有效改善难溶药物的溶出速率，设备要求一般，可行性强。因此 该技术在制备难溶药物固体口服给药制剂方面具有广阔的发展前景。

甲磺酸溴隐亭(BromocriptineMesilate)结构式如下：

分子式：C₃₂H₄₀BrN₅O₅·CH₄SO₃分子量：750.7

甲磺酸溴隐亭为下丘脑和垂体中多巴胺受体的激动剂。临床上用于以下疾 病：

内分泌系统疾病：泌乳素依赖性月经周期紊乱和不育症(伴随高或正常泌 乳素血症)、闭经(伴有或不伴有溢乳)、月经过少、黄体功能不足和药物诱导 的高泌乳激素症(抗精神病药物和高血压治疗药物)。

非催乳素依赖性不育症：多囊性卵巢综合症，与抗雌激素联合运用(如： 氯底酚胺)治疗无排卵症。

高泌乳素瘤：垂体泌乳激素分泌腺瘤的保守治疗，在手术治疗前抑制肿瘤 生长或减小肿瘤面积，使切除容易进行；术后可用于降低仍然较高的泌乳素水 平。

肢端肥大症：单独应用或联合放疗、手术等可降低生长激素的血浆水平。

抑制生理性泌乳：分娩或流产后通过抑制泌乳来抑制乳腺充血、肿张，从 而可预防产后乳腺受。

良性乳腺疾病：缓和或减轻经前综合症及乳腺结节(或囊性)乳腺疾病相 关性乳腺疼痛。

神经系统疾病：用于各期自发性和脑炎后所致帕金森病的单独治疗，或与 其他抗帕金森病药物联合使用。

糖尿病：用于治疗成人II型糖尿病。

甲磺酸溴隐亭不溶于水，易溶于甲醇，溶于乙醇(96％)。甲磺酸溴隐亭 片目前国内外上市主要规格有0.8mg/片和2.5mg/片(以溴隐亭计)。人体药 代动力学显示，市售甲磺酸溴隐亭片口服之后，消化道只能吸收大约30％，由 于首过效应，生物利用度只有6％左右，甲磺酸溴隐亭片在肝脏主要经过水解代 谢成麦角酸和肽类，然后主要通过胆汁排泄到大便中，少量经尿排泄。