[发明专利]一种提高制备阿米卡星收率的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿米卡星制备方法，属于医药领域。

背景技术

硫酸阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，已成为世界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目录，也被收入到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。

阿米卡星，又称丁胺卡那霉素。目前常采用的阿米卡星合成路线为硅烷基化保护路线，该路线包括：(1)AHBA保护：γ-氨基-α-羟基丁酸(简称AHBA)与邻苯二甲酸酐反应生成γ-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)；(2)酯化反应：以PHBA和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料，在N,N-二环已基碳化二亚胺(DCC)作用下脱水反应制得活性酯；(3)酰化反应：卡那霉素A的硅烷化物与活性酯进行酰化反应生成酰化产物；(4)水解反应：酰化产物以稀硫酸脱除硅烷化保护得到水解产物；(5)肼解反应：水解产物在水合肼及稀硫酸存在下进行肼解反应，得到阿米卡星。具体反应方程式如下所示：

(1)AHBA保护

(2)酯化反应

(3)酰化反应

(4)水解反应

(5)肼解反应

上述合成路线存在反应步骤较多，后处理方法复杂，酰化反应选择性低等特点。如何寻求一种反应步骤简单，选择性高的合成路线是一项十分重要的课题。

发明内容

针对上述问题，我们选择以制备新型的的大分子活性酯作为突破口，通过大量的试验筛选和摸索，选出了合适的大分子活性酯，即采用芴甲氧羰酰氯与γ-氨基-α-羟基丁酸反应生成保护的氨基丁酸，然后与NOP在DCC作用下的反应，生成新型的活性酯，新型活性酯由于保护基团的变大，使得酰化反应的选择性大幅提高，后面处理步骤也大大简化，从而提高了合成阿米卡星的收率。

本发明的技术方案是：一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，

(1)以丙酮为溶剂，γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)与芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)加热回流反应至反应完全，生成含γ-芴甲氧羰酰胺基-α-羟基丁酸(简称化合物Ⅰ)的反应液；

(2)步骤(1)的反应液不经处理，直接加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)和N,N-二环已基碳化二亚胺(DCC)，反应至反应完全，生成含活性酯(化合物Ⅱ)的反应液；

(3)步骤(2)的反应液不经处理，直接加入卡那霉素A硅烷化物进行酰化反应；反应完全后加入35-45wt％的HBr水溶液调pH至2-3，抽滤除去固体杂质；然后减压蒸除溶剂，浓缩液加氨水调pH为7-8，经CD180大孔树脂柱纯化、浓缩及冻干工序，得固体阿米卡星。

其中，γ-氨基-α-羟基丁酸、芴甲氧羰酰氯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N-二环已基碳化二亚胺及卡那霉素A硅烷化物的摩尔比为1：1.0-1.1：1.0-1.1：1.0-1.1：0.95-1.05；优选摩尔比为1：1.0-1.05：1.0-1.05：1.0-1.05：0.98-1.02。

其中，每1克γ-氨基-α-羟基丁酸加入10-100ml的丙酮，优选加入30-60ml的丙酮。

上述步骤(2)反应温度优选为20-30℃。

上述步骤(3)酰化温度优选为10-20℃。

上述卡那霉素A硅烷化物为采用六甲基二硅氮烷对卡那霉素A的羟基和氨基全部(共11个位置)进行保护得到的产物，具体制备方法可参照申请人之前申报的专利文献CN103601768A(一种阿米卡星的制备方法)。

具体反应方程式如下：

(1)AHBA保护

(2)酯化反应

(3)酰化反应

(4)水解反应

本发明的有益效果：

(1)使用芴甲氧羰酰氯与γ-氨基-α-羟基丁酸反应生成化合物Ⅰ。化合物Ⅰ与NOP在DCC作用下的反应，生成新型的活性酯。活性酯为多环化合物，增加了空间位阻，增加了反应的选择性，提高了收率；

(2)合成路线的步数由5步缩短为4步；