[发明专利]6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法

说明书

本发明涉及6‑羟基‑2‑甲基苯并呋喃类化合物的合成方法。本发明属于医药中间体领域，更具体而言，本发明涉及一种合成6‑羟基‑2‑甲基苯并呋喃类化合物的方法。6‑羟基‑2‑甲基苯并呋喃类化合物是一类重要的医药中间体，可用于制备多种抗癌药物。

技术领域

本发明属于医药中间体领域。更具体而言，本发明涉及一种合成6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的方法。

背景技术

6-羟基-2-甲基苯并呋喃及其衍生物是一类重要的医药中间体，可用于制备多种抗癌药物。例如，它们可以与4-氯喹唑啉衍生物或4-氯喹啉衍生物反应生成各种血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth receptor 2，VEGFR-2)抑制剂。

传统的有机化学反应大多在有机介质中进行，产生的有机废液会向大气、土壤和河流中排放大量的有毒物质，污染了环境，给人类健康和社会发展带来了危害。企业因治理污染消耗巨额资金，制约企业自身的发展。因此，寻找一种环境友好的化学反应介质也是设计合成工艺的重要策略之一。

化合物6-羟基-2-甲基苯并呋喃的合成路线已被多篇文献报道。例如，专利申请WO2005/063739中记载的6-羟基-2-甲基苯并呋喃的合成方法以3-甲氧基苯酚为起始原料，依次通过碘代、闭环、脱甲基三步反应合成目标产物，其合成路线如图1所示。该工艺路线存在使用的试剂价格昂贵、碘代反应选择性不高、收率低以及脱甲基反应困难等问题，因此不适用于工业化生产。再例如，专利申请US2007/0265332报道了一种改进的化合物6-羟基-2-甲基苯并呋喃的合成方法，以间苯二酚为起始原料，依次经过傅克反应(Friedel-Craftsreaction)、闭环、用三甲硅基保护酚羟基、还原、脱保护基等五步反应得到目标产物，其合成路线如图2所示。该工艺路线需经五步反应得到目标产物，且涉及到对3-位酚的保护和脱保护的过程，反应产物需要硅胶层析纯化，反应过程较为繁琐。

为了达到6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物工业化生产的规模和要求，本发明提供了一种改良的、优化的合成6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的方法。该方法在苯并呋喃环的构建和还原反应步骤中均用水作为溶剂，反应条件更加温和、环保；反应过程中无需对3-位羟基进行保护而直接还原羰基，减少了反应步骤；本发明的反应路线只有三步反应，无需硅胶层析纯化，完全适用于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种合成6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的方法(下文称为“本发明的方法”)，其合成路线如图3所示，所述方法包括以下步骤：

(a)使化合物1

与α卤代卤酰基化试剂2进行傅克反应，

得到化合物3，

在以上各式中，R₁选自氢或C_1-6烷基；R₂选自C_1-6烷基或苯基；X各自独立地选自氯或溴；

(b)以水为溶剂，使化合物3在无机碱存在下进行闭环反应，得到化合物4，

其中R₁和R₂如步骤(a)中所定义；

(c)以水为溶剂，在强无机碱存在下，用硼氢化钠或硼氢化钾使化合物4进行还原反应；反应结束后，调节pH值为3～5，得到目标化合物5，

其中R₁和R₂如步骤(a)中所定义。

在本发明的方法的一些实施方案中，R₁是氢或甲基。