[发明专利]6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用。

背景技术

6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚属于以2-氧-7-氮杂吲哚为母核的化合物，(7-aza-2-oxindole or 2-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridines),由于2-氧-7-氮杂吲哚其独特的化学结构及理化性质，被广泛应用于医药领域中。目前，2-氧-7-氮杂吲哚类化合物已被发现有许多药理活性：具有抗脏器纤维化作用,应用于肿瘤、肝硬化、治疗肺纤维化、骨质疏松及脑中风等疾病。

含有6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚结构的化合物，具报道有抗肿瘤,抗肝硬化，抑制病理纤维化的作用(Preparation of pyrrolopyridines as anti-fibrotic compounds,PCT Int.Appl.(2013),61pp.WO2013112959)；2-氧-7-氮杂吲哚在体内模型中选择性抑制与细胞繁衍有关的蛋白激酶,可以治疗癌症。(Azaindole derivatives as kinase inhibitors，US2011294806)；同时，2-氧-7-氮杂吲哚衍生物在一些动物过度免疫反应疾病模型中表现出抗过敏活性(1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds，US5618819)；取代的2-氧-7-氮杂吲哚具有抑制络氨酸蛋白激酶和丝氨酸蛋白激酶的作用，因此抑制癌细胞的生长，同时有防止化疗药物引起的脱发的作用(Substituted aza-oxindole derivatives，WO0055159)；进一步的数据显示，该类化合物能抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的受体酪氨酸蛋白激酶家族成员，因此对肿瘤细胞有明显的抑制作用(Azaindole derivatives，WO9921859)。

综上所述，以2-氧-7-氮杂吲哚为母核的化合物具有多种生物活性，或对其进行进一步的结构改造，可以合成多种具有生物活性的最终产物。

本发明的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚是本发明人经过多年试验研究成功合成的一个新的化合物。它作为中间体，具有重要的价值，因为只有通过它才可以合成许多具有生物活性的最终产物。

例如，用于合成具有生物活性的最终产物，1-乙酰基-3位苯乙烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化合物，(Preparation of pyrrolopyridines as anti-fibrotic compounds,PCT Int.Appl.(2013),61pp.WO2013112959)，该专利应用了本发明的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，作为其关键的中间体，才成功合成了这些最终产物，或者说，为这些最终产物的制备开辟了新的独特的途径。尤其是没有这个高质量中间体，不能实现成规模连续生产，因为本发明的方法还能够制备纯度为99％的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，从而，可以实现这类最终产物成规模连续生产。

再如，作为中间体合成最终产物3-吡咯烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化合物(3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物及其制备法与应用，ZL201010010039.3)，也为这类最终产物的制备开辟了新的独特的途径。在它作为中间体的合成反应步骤中，吡咯的醛取代基与本发明的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的吲哚环连接时，6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚纯度要求在纯度90％以上，才能保证反应的有效进行。本发明的制备方法经过多年大量试验，能够制得纯度在98％以上的产品，从而使最终产物易于成规模连续生产。

发明内容

本发明的目的在于提供6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚。

本发明的另一个目的在于提供制备6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的方法。

本发明的再一个目的在于提供6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的用途，其作为中间体，用于合成多种具有生物活性的化合物。

按照本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，其结构为如下式(I)所示：

按照本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，为如下所示步骤：