[发明专利]一种注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因冻干粉针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因冻干粉针及其制备方法。

背景技术

双氯芬酸钠(diclofenac sodium，简称DS)，为非甾体抗炎镇痛药，能有效地缓解与炎症有关的症状。其口服应用价值已为国内外公认，但其胃肠道不良反应限制了其临床应用。双氯芬酸钠注射液可以避免直接刺激胃肠道。

双氯芬酸钠注射液肌注局部较强疼痛。如果添加了利多卡因，可有效减少注射点疼痛，减少注射部位组织损伤。而且，利多卡因起效速度快，作用强度高，但作用时效较短(<2小时)，双氯芬酸钠起效速度慢，但作用时效长，作用强度高，两种药代动力学互补的(消炎)镇痛药的结合使其疗效更加完美，注射给药后，首先盐酸利多卡因在5分钟内起效，迅速缓解患者的疼痛症状，随后双氯芬酸钠起效，发挥其强效消炎镇痛作用，作用时间长达12～24小时，能够更好地控制病人的病情。瑞士Mepha公司生产的供肌内注射用复方双氯芬酸钠注射液已进人中国市场，其商品名为奥尔芬(Olferi)，规格为2mL，其中含主药双氯芬酸钠75.0mg，盐酸利多卡因20.0mg。

双氯芬酸钠在水中略溶，pH值约6.5～7.5，在酸性条件下，双氯芬酸钠盐解离析出双氯芬酸；盐酸利多卡因易溶于水，pH值约3.5～5.5，当两种药物配伍制成注射液时，容易出现双氯芬酸钠在水溶液中结晶析出的问题。

谢俊，周建平，黄春玉采用加入40％以上的PEG400和丙二醇(3:1)的混合溶剂来溶解双氯芬酸钠。类似的，专利CN1557290A中公开了一种双氯芬酸钾盐酸利多卡因注射液的制备技术，同样采用PEG400和丙二醇混合溶剂溶解双氯芬酸钾。

以上技术都大量地使用有机溶剂，所制备的药品对病人的刺激性和副作用较大(例如疼痛、注射部位发炎、过敏等)，严重影响了药物的临床使用。

专利CN1279897C提供了一种采用2％～10％吐温-80作为助溶剂，溶解双氯芬 酸钠以制备含有双氯芬酸盐和利多卡因的冻干制剂；但吐温-80有潜在的溶血作用，大量使用吐温-80作为助溶剂，临床使用存在安全隐患，同时，由于吐温-80是一种粘稠的液体，大量使用增加了药品冻干的难度，不利于缩短冻干周期，节约生产成本。

分子量较低的聚乙二醇(聚乙二醇200～600)作为溶剂和助溶剂的应用和研究较多，但高分子量的聚乙二醇作为助溶剂很少有研究报导，也未见应用的实例。申请人经过研究，发现以聚乙二醇4000作为助溶剂，可有效增加双氯芬酸钠在水中的溶解度。特别地，由于聚乙二醇4000熔点在55℃左右，常温下为固体，因此在冻干制剂中还可用来作为骨架材料，能有效改善冻干制品的外观及物理稳定性，增加冻干制品的稳定性。

本发明拟采用聚乙二醇4000作为助溶剂和骨架剂，利用碳酸钠、盐酸作为酸碱调节剂，亚硫酸钠作为抗氧剂，依地酸二钠作为金属络合剂，配合特殊的制备工艺，制备的注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因冻干粉针，能有效解决现有技术中配方和工艺的不足，制备的样品具有很好的复溶性、稳定性，低刺激性。保证了该药物品种临床用药的安全性和顺应性，具有较高的实用价值。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于：1、提供一种注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因冻干粉针；2、提供一种所述注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因冻干粉针的制备方法。

本发明所得的注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因冻干粉针，具有很好的复溶性、稳定性，低刺激性。保证了该药物品种临床用药的安全性和顺应性。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因冻干粉针，由双氯芬酸钠、盐酸利多卡因、聚乙二醇4000、依地酸二钠、无水亚硫酸钠、适量pH调节剂组成。

所述注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因冻干粉针，其各组分重量份配比如下：

所述pH调节剂为碳酸钠和/或盐酸。

其中，适量pH调节剂用以调节所述注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因冻干粉针在制备过程中最终溶液的pH在8.5～9.5。

最优的，所述注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因冻干粉针，其各组分重量份配比如下：

所述注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因冻干粉针，由以下重量份配比的原料制备而成：

所述pH调节剂为碳酸钠和/或盐酸，所述碳酸钠、盐酸分别优选浓度为10wt％、0.1M的水溶液，pH调节剂中水的量不计入原料注射用水的用量中。