[发明专利]固体制剂活性物溶出性质的测试方法和测试装置

说明书

技术领域

本发明涉及固体制剂产品与材料的测试方法和测试仪器，更具体地说，涉及关于固体制剂活性物溶出性质的测试方法和测试仪器。术语“溶出”包括本领域中术语“释放”之意。

背景技术

固体制剂指含固体活性物的制剂和活性物以非固体的形式存在于固体中的制剂，譬如，人或畜用的药物固体制剂、固体制剂农药等。固体制剂的一个共同特点是，在施药后(以下有时称“体内”)，活性物需要从制剂中溶出或释放(以下统称“溶出”)才能被吸收或起作用。固体制剂活性物的溶出性质，可影响其在体内被吸收的速度与程度，或影响其作用。控制固体制剂活性物在体内的溶出动力学，可以控制固体制剂活性物的吸收或作用过程的动力学，从而控制固体制剂活性物的理想效果和不理想的副作用。

测试固体制剂活性物溶解性质最常用的传统方法是，在实验室(以下有时称“体外”)，以溶出过程的时间为自变量，测量活性物的溶出速度或累积溶出度。譬如，在本申请书递交时，世界各国或地区的药典中测量各药物固体制剂溶出性质的方法(步骤10，图1)，基本上都是以所述时间(20,图2)为自变量，测量所述累积溶出度(22,图2)及其变异(24,图2)。见图1框图所示的方法和图2的数据样品。极少数情况下使用的、其它的方法(步骤30，图3)，以所述时间(20,图4)为自变量，测量所述溶出速度(42,图4)及其变异(44,图4)。见图3框图所示的方法和图4的数据样品。

传统方法测量体外溶出过程中固体制剂活性物的累积溶出度时，使用的装置一般是溶杯，在其中放置固体制剂样品和给定体积的溶媒。溶出过程中，在给定的时间点，从溶杯中采取溶媒样品，测量溶于其中的活性物量，从而获得在给定时间点上固体制剂活性物累积溶出度的值。使用的装置或者是流池，从中流过的溶媒收集于储液池中，定期从储液池中采样，从而测得过程在给定时间点上活性物的累积溶出度。传统方法测量体外溶出过程中给定时间点上固体制剂活性物的溶出速度，使用的装置是流池，在线或离线测量从其中流出的溶媒中活性物的浓度，换算成溶出速度。见《中国药典》在本申请书递交时所收录的装置和方法。

传统方法和装置已知所具有的问题包括：(1)测得的数据一般并不被认为能直接代表固体制剂在体内的溶出，有时甚至不能预测，或者错误地预测，体内的溶出；(2)测得的数据常常变异很大，而这些变异常常并不代表固体制剂产品超乎寻常的、溶出质量上的变异，也常常不是因为超乎寻常的实验误差所引起。这些问题使得传统方法和装置不能用来可靠地模拟和预测体内给定的一个溶出过程，也不能方便和精确地鉴别固体制剂的溶出性质。

为了解决这些问题，发明人作了对传统方法如下的分析和判断：因为过程的时间是过程的参数，传统方法中实验室测量的是一个制剂的体外溶出过程。当体外溶出过程中的溶解条件，即随时间和空间变化(或不变)的、溶解过程中的流体力学和溶媒的理化性质条件，与体内过程不同时，体外溶出试验的结果不能代表或不能直接代表体内的溶出。传统方法和装置因此在这些情况下不能直接模拟和预测体内的一个溶出过程。在过程的时间点上测得的累积溶出度，代表的是固体制剂活性物在该过程中该时间点时溶出的程度。在过程的时间点上测得的溶出速度，代表的是固体制剂活性物在该过程中该时间点时的溶出速度。二者均是与过程不能分开的性质，而非制剂本身的、独立于过程的性质。传统方法中测量的体外溶出数据超乎寻常的变异仅代表体外溶出过程溶出度或溶解速度在时间点上的差异。这些差异对于即使是严格控制了实验条件的体外溶出过程来说，也常常是正常的。这些差异不一定代表固体制剂产品在本身的溶出性质上有超乎寻常的差异，也非因为实验操作上有超乎寻常的误差。传统方法和装置测量的并不是固体制剂本身的、独立于溶解过程的溶出性质。

基于此分析和判断，以及发明人进一步的工作和意想不到的发现，本发明提出新的测试方法和测试装置。

发明内容

本发明提出的新方法可以特征性地表述为，一种测试固体制剂活性物溶出性质的方法，含如下步骤：以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，测量下述至少一员：(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度；(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值；(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗；和(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值。

在该方法优化的实施案例之一中，所述至少一自变量是唯一的自变量。

在该方法优化的另一实施案例中，所述至少一自变量仅还含制剂与溶媒的接触时间。