[发明专利]用于治疗肝细胞癌的治疗性生物制品

说明书

本发明特别地提供包含与抗体偶联的凝结剂的偶联物，其中所述抗体特异性地结合哺乳动物PLVAP蛋白的细胞外结构域表位。这些试剂特异性地靶向HCC肿瘤并治疗HCC。本发明还提供使用这些偶联物的方法，如通过施用本发明提供的偶联物或本发明提供的组合物如药物组合物治疗HCC的方法。

相关申请

本申请要求2013年11月15日提交的美国临时申请No.61/904,951的利益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。

通过引用并入ASCII文本文件中的材料

本申请通过引用并入在与本申请同时提交的以下ASCII文本文件中包含的序列表：

a)文件名：序列表.txt；建立于2014年10月28日，大小38KB。

发明背景

原发性肝癌在全世界是男性中第五常见的癌症和在女性中是第七常见的癌症。在全球范围内，它是男性中癌症死亡的第二位的主要原因和在女性中癌症死亡的第六位的主要原因。肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的85％。HCC在东南亚和撒哈拉以南非洲中是地方病。西方国家中的发病率在近年中提高并预期继续提高。HCC在美国对于男性和女性是癌症死亡的第五位和第九位的主要原因。HCC的五年总生存率仅为15％。

鉴于这一疾病的高发病率及其对患者、其支持系统和大多数社团造成的巨大负担，迫切地需要患有中期和晚期疾病的HCC患者的治疗中的进一步改善—更特别地，存在着对于可以发生特异性地靶向HCC肿瘤且例如减小肿瘤的体积以治疗HCC和/或消除肿瘤的药剂以及制备和使用该药剂的方法的需要。

发明内容

本发明特别地提供特异性地靶向HCC肿瘤的血管内皮细胞和治疗HCC的药剂以及使用这些药剂的相关方法。在第一方面中，本发明提供包含与抗体偶联的凝结剂的偶联物，其中所述抗体特异性地结合哺乳动物PLVAP蛋白的细胞外结构域表位。

在一些实施方式中，凝结剂是凝血蛋白。在更特别的实施方式中，凝血蛋白是组织因子(tissue factor)。在还更特别的实施方式中，组织因子包含与SEQ ID NO:1具有至少40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99％或更高同一性的氨基酸序列；例如，与SEQ ID NO:1具有至少80、85、90、95、96、97、98、99％或更高同一性；例如，与SEQ IDNO:1具有至少95、96、97、98、99％或更高同一性。

在相关的方面中，本发明提供包含通过肽键与抗体偶联的具有与SEQ ID NO:1至少40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99％或更高同一性的氨基酸序列的组织因子的偶联物，其中所述抗体特异性地结合人PLVAP蛋白的细胞外结构域中的表位。

在前述任何方面和实施方式中，哺乳动物PLVAP蛋白可以包含与SEQ ID NO:2具有至少50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99％或更高同一性的氨基酸序列；更优选与SEQ ID NO:2具有至少80、85、90、95、96、97、98、99％或更高同一性，还更优选与SEQ IDNO:2具有至95、96、97、98、99％或更高同一性。

对于前述任何方面和实施方式，所述抗体可以特异性地结合选自PPAGIPVAPSSG(SEQ ID NO:25)或LAIRNSALDTCIKTKSQPMMPVSRPM(SEQ ID NO:26)的表位。在更特别的实施方式中，所述抗体特异性地结合表位PPAGIPVAPSSG(SEQ ID NO:25)。

对于前述任何方面和实施方式的偶联物，在一些实施方式中，凝血蛋白和抗体化学交联。在其它实施方式中，凝血蛋白和抗体通过肽键连接。