[发明专利]一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)化学名称为3α,7β-二羟基胆烷酰-N-牛磺酸，是由熊去氧胆酸(UDCA)的羧基与牛磺酸的氨基之间缩水而成的结合型胆汁酸。1902年自熊胆中发现TUDCA，其为熊胆中主要胆汁酸，具有解痉、抗惊厥、抗炎及溶胆石等作用。牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid，1)是熊胆汁的有效成分，化学名为2-[[(3α,5β,7β)-3,7-二羟基-2,4-氧代胆甾烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物，由意大利贝思迪大药厂研制，1991年首次在意大利上市，2007年以商品名滔罗特(taurolite)获准在中国销售，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。临床研究表明，1与熊去氧胆酸相比，溶石速度加快、全溶率提高，且无明显的不良反应。

牛磺熊去氧胆酸原料药对高湿、高温都不是很稳定，而且吸湿严重，这个特性是这个原料药化学稳定性性质决定的，如果需要做成制剂，不能够采用常规的湿法生产工艺；如果采用全粉末进行生产，但产品处方中牛磺熊去氧胆酸占处方量的72％左右，由于原料药的流动性非常差，而且吸湿，无法进行生产。而目前滔罗特胶囊是采用的螺杆直压充填法进行生产，对胶囊填充机要求很高，此设备价格昂贵，而且需要进口，限制了国内生产企业采用国产胶囊填充机，采用全粉末技术生产此胶囊产品，导致体外溶出行为无法与参比制剂保持一致。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种能够解决物料流动性问题，而且可以解决制剂在规定的溶出条件下的无突释的情况的牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法。

本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)将牛磺熊去氧胆酸原料和辅料过筛备用，要求原料粒度分布D90＜150μm；辅料粒径分布D90＜120μm；

2)取牛磺熊去氧胆酸、稀释剂和崩解剂混合，收集约生产批量10％～15％的物料作为(a)，备用；另取批生产量85％～90％润滑剂加入混合，收集物料作为(b)，备用；

3)取物料(b)按干法制粒；

4)将步骤3所得物料整粒，过筛，过筛后物料与物料(a)混合，混合后物料再按照步骤3干法制粒，然后整粒，筛分；

5)将步骤4所得物料加入剩余润滑剂，混合后收料；

6)将步骤5所得物料制剂。

在本发明中，步骤1优选过100目筛；所述的辅料是指稀释剂、崩解剂和润滑剂；其中所述稀释剂是指用以稀释的惰性物质，具体而言，选自一水乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或几种；所述崩解剂是指在药物组合物中，使片剂迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于干淀粉(例如玉米淀粉或土豆淀粉)、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(PH101)；所述润滑剂是指在药物组合物中，增加颗(或粉)粒的流动性，减少颗(或粉)粒与冲模之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、月桂醇硫酸镁等。在本发明的一个优选实例中，所述稀释剂、崩解剂和润滑剂为一水乳糖、微晶纤维素(PH101)、玉米淀粉和硬脂酸镁。

在本发明中，步骤2所述的混合式在多项运动混合机中进行，优选混合时间为5～10分钟。

在本发明中，步骤3干法制粒的条件优选为按干法制粒机标准操作程序确认设备正常，开启制粒设备，调节设备，将油压升至1.5MPa，加入混合均匀的物料(b)，根据压制药块强度和设备运行情况，调节挤压轮转速(3.6～5.3rpm)、送料螺杆转速(12～4rpm)、油缸压力(油缸压力以1.0MPa～2.0MPa为度)，使其三者有效配合，至压制药块硬度适中(以能制成硬度适中的颗粒为度，比如药块硬度在2～5kg)，收料。