[发明专利]一种(S)-异丙甲草胺的合成方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种已知化合物的制备方法，具体地说是一种(S)-异丙甲草胺的合成方法，涉及农药化学合成技术领域。

二、背景技术

1952年，美国孟山都公司发现了氯乙酰胺类化合物具有除草活性，随后甲草胺、异丙甲草胺等成为典型的酰胺类除草剂代表，其中异丙甲草胺(Metolachlor)是美国和北美等地用量最大的高选择性酰胺类除草剂，其化学名称为2-乙基-6-甲基-N-(l’-甲基-2’-甲氧乙基)氯代乙酰苯胺，具有R、S两种构型，其中只有S型异构体为活性物质，具有除草效果。(S)-异丙甲草胺又称金都尔或精异丙甲草胺，研究表明在相同用量情况下，(S)-异丙甲草胺的活性是异丙甲草胺的1.4-1.6倍。

目前，(S)-异丙甲草胺的主要合成方法有3种：(1)外消旋体酶拆分法[Can.J.of Chem.,2006,84(8),1058；《有机化学》(增刊),2005,25,541；US5002606A，1991-03-26]：采用化学或酶动力学方法对N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯进行拆分，然后再进行还原、酰基化、甲基化等得到S-异丙甲草胺；(2)手性源合成法[CN102110346A，CN101367746B]：以手性原料为起始物质的全合成路线，目前有两个发明专利报道了此方法，合成路线如图1所示，是以(D)-乳酸酯为原料，先与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反应生成(R)-2-(对甲苯磺酰氧基/甲磺酰基)丙酸酯，再与2-甲基-6-乙基苯胺反应得到(S)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯，然后还原生成(S)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺，再与氯乙酰氯进行酰化反应，最后进行甲基化得到(S)-异丙甲草胺；(3)不对称催化加氢还原法[Adv.Synth.&Cat.,2002,344(1),17；J.of Organometallic Chem.,1975,90(3),353；Tetrahedron Lett.,1990,31(29),4117；Chem.Reviews,2003,103(8),3101；Tetrahedron:Asymmetry,2000,11(7),1469；CN101857612A]：先生成亚胺，然后应用手性催化剂催化加氢生成手性胺，手性催化体系的组成是手性双膦配体与Rh(I)、Ru、Ir等组成的催化体系，是目前研究的热点。国外已有此法的工业化生产技术，国内还是空白。

目前报道的这三种合成方法都有一定的局限性。方法(1)最大难度是拆分酶的制备，很难实现工业化；方法(2)的优点是反应过程无需进行手性拆分，大大降低了成本，但由于使用D-乳酸作为原料，价格贵，生产成本高，同时还存在酰基化选择性、引入离去基团产生废固等问题，总产率仅为50％。方法(3)的技术难点是亚胺不对称催化加氢反应，最核心的技术是手性催化剂的合成，而手性催化剂存在不稳定且昂贵的缺点。

三、发明内容

本发明旨在提供一种(S)-异丙甲草胺的合成方法，本发明方法具有原料价廉易得、立体选择性好、反应条件温和等特点。

本发明解决技术问题采用以下的技术方案来实现：

本发明(S)-异丙甲草胺的合成方法，包括以下步骤：

(1)氮气保护下向反应器中加入L-乳酸酯和醚类溶剂，在冰浴条件下(0-5℃)滴加三氯化磷或三溴化磷，滴完后在冰浴条件下(0-5℃)反应2h，随后升温至25℃继续反应2-6h；反应结束后向反应液中加饱和碳酸钠水溶液萃取，水相再用乙醚萃取，合并有机相，有机相干燥后柱层析(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，体积比1:10)分离得到中间体I—(R)-2-氯丙酸酯或(R)-2-溴丙酸酯。

步骤(1)中所述L-乳酸酯选自L-乳酸甲酯、L-乳酸乙酯、L-乳酸丙酯或L-乳酸丁酯；所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种，优选乙醚；三氯化磷或三溴化磷与L-乳酸酯之间的摩尔比为1:2-3，优选1:2；升温至25℃后反应时间优选为4h。

(2)向反应器中依次加入无水乙醇、硼氢化钠和氯化锂，室温搅拌30min，在冰盐浴下(-10℃～0℃)滴加中间体I，滴完后升温至室温反应3-4h；反应结束后过滤，滤饼水洗后用乙酸乙酯萃取，留取有机相，有机相依次经干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得到中间体II—(R)-2-氯丙醇或(R)-2-溴丙醇。

步骤(2)中硼氢化钠和中间体I的摩尔比为3:1；氯化锂与硼氢化钠的摩尔比为1:1。